Poliploīdija ir šūnas hromosomu kopuma jeb kariotipa stāvoklis, kad genomu jeb pilno hromosomu komplektu skaits ir lielāks nekā normas (eiploīdijas) gadījumā. Cilvēka somatiskās šūnas eiploīdais kariotips ir 46 hromosomas (divi parentālie komplekti reiz 23 jeb diploīdija). Cilvēka dzimumšūnās ir 23 hromosomas – viens komplekts, kas, apvienojoties ar citu dzimumšūnu, veido pēcnācēja diploīdo genomu. Viens no poliploīdijas veidiem ir, piemēram, triploīdija – tā ir diapazonā no 58 līdz 80 hromosomām.

Plaši atzīts, ka gan audzēju šūnām, gan citiem dzīvajiem organismiem (piemēram, augiem un dzīvniekiem) poliploīdija darbojas kā evolūcijas virzītājspēks. Tieši ļaundabīgo audzēju šūnu gadījumā poliploīdija tiek asociēta ar šūnas likteņa nobīdi (reprogrammēšanos), kas palīdz audzējam adaptēties terapijas (ķīmijterapijas, radioterapijas utt.) radītajām vides izmaiņām, turpinot augt un metastazēt. Tieši metastātiskie, pret terapiju rezistentie audzēji ir galvenais slimnieku mirstības cēlonis. Tas norāda uz to, cik svarīgi ir pievērst uzmanību ļaundabīgo audzēju poliploīdijas izpētei un poliploīdo audzēju šūnu apkarošanas (vai normalizācijas) metožu izstrādei.

Atkarībā no genomu skaita šūnā poliploīdija var tikt kategorizēta kā triploīdija, tetraploīdija vai jebkura cita n-ploīdija.

Pastāv vairāki poliploīdijas apakštipi, kuriem ir raksturīgi dažādi poliploidizācijas procesa mehānismi: 

1. endocikls rodas, šūnām atgriežoties no G2 uz G1 fāzi, dubultojot un uzkrājot genomu kopijas bez mitozes un meitšūnu veidošanas; 
2. mitotiskās izslīdēšanas gadījumā normālais šūnu dalīšanās process tiek traucēts M fāzē. Pēc tam šūna atgriežas interfāzē; 
3. šūnu saplūšana (sincītiju veidošanās infekcijas apstākļos, apaugļošanas gaitā vai kā mākslīgi inducēta saplūšana eksperimentālos apstākļos). 

Atkarībā no tā, vai visi genomi ir cēlušies no vienas un tās pašas sugas, izšķir autopoliploīdiju un allopoliploīdiju. 

Vismaz 40 % no visiem ļaundabīgajiem audzējiem jeb jaunveidojumiem attīstības un evolūcijas gaitā notiek pilna genoma dubultošanās. Poliploīdija rodas kā reakcija uz stresu, piemēram, hipoksijas vai pretvēža terapijas (ķīmijterapija, radioterapija, imūnterapija) dēļ. Apmainot normālo mitotisko dalīšanos pret papildu genomu kopiju uzkrāšanos, šūna iegūst plašu adaptāciju klāstu, kas ļauj tai pielāgoties mainīgajai videi. Daudzu pētījumu rezultāti norāda uz audzēju ploīdijas ciklisko raksturu – pāreju no diploīdijas uz poliploīdiju un atpakaļ (depoliploidizāciju). Lai poliploidizētos un veiksmīgi turpinātu eksistēt, audzēju šūnas apiet normālā šūnas cikla kontrolpunktus, kas identificē dezoksiribonukleīnskābes (DNS) bojājumus un novirza bojātās šūnas uz genoma labošanas vai šūnu nāves ceļu. To palīdz panākt ļaundabīgo audzēju supresorgēnu mutācijas (piemēram, P53 vai Rb) un, iespējams, arī cilmes šūnu marķieru (Jamanaka faktoru, kas mijiedarbojas ar šūnas ciklu kontrolējošajiem proteīniem) ekspresija.

Terapija, ko lieto ļaundabīgo audzēju ārstēšanai, lielākoties izraisa DNS bojājumus, kas ne tikai nogalina vairumu audzēja šūnu, bet arī sekmē izdzīvojušo šūnu adaptāciju poliploidizējoties. Rezultātā rodas tā saucamās poliploīdās vēža gigantšūnas (PVGŠ), kurām ir raksturīga šūnas likteņa maiņa (reprogrammēšanās). Ļaundabīgo audzēju poliploīdija ir asociēta ar šūnu novecošanos jeb senescenci (dalīšanās apturēšanu), kas paradoksāli ir saistīta ar cilmes šūnu marķiergēnu (NANOG, SOX2, KLF4, MYC un to evolucionārie radinieki) ekspresiju. Pētījumi norāda uz to, ka poliploīdija izraisa visa transkriptoma (genoma ribonukleīnskābes (RNS) transkriptu kopums) vecuma atavistisko nobīdi – evolucionāri senākie gēni, kas parādījās jau vienšūņiem, tiek aktīvāk ekspresēti, bet jaunākie daudzšūnu organismu (metazoju) gēni tiek nomākti. Poliploīdija ir asociēta arī ar tā saucamo bivalento gēnu aktivitātes pieaugumu. Bivalentie gēni ir gēni, kuru promoteru reģionos ir gan aktivējošās (H3K4me3), gan represējošās (H3K27me3) hromatīna modifikācijas. Šī īpatnība ļauj gēniem strauji pārslēgt savu aktivitāti un, ņemot vērā to, ka bivalentie gēni lielākoties iesaistās attīstības signālceļos, arī visas šūnas likteni. Rezultātā poliploīdo šūnu epiģenētiskā plasticitāte ir palielināta.

Poliploīdām ļaundabīgo audzēju šūnām depoliploidizējoties, rodas rezistentas meitšūnas ar cilmes šūnām līdzīgām pazīmēm, kas sekmē audzēja ataugšanu un slimības recidīvu. Pētījumos ir novērots, ka šo meitšūnu rezistence pret terapiju var veidoties arī pret tiem preparātiem, kas nav bijuši pielietoti sākotnējā audzēja ārstēšanā, – tās spēj kļūt multirezistentas.

Poliploidizācijas–depoliploidizācijas cikla fenomens, kā arī plaši novērotā mejotisko un germinatīvo šūnu gēnu ekspresija audzējos liek aizdomāties par potenciālām līdzībām starp neoplazmu evolūciju un dzīvo organismu reprodukciju: dzimumvairošanos, bezdzimumvairošanos un to evolucionārajiem starpstāvokļiem. Lai apstiprinātu vai noraidītu tā saucamās “ļaundabīgo audzēju dzīves cikla” un “pseidomejozes” hipotēzes, vairāku valstu institūtos (piemēram, MD Andersona Vēža centrā (MD Anderson Cancer Center) Amerikas Savienotajās Valstīs (ASV), Polijas Zinātņu akadēmijas Marcela Nencka Eksperimentālās bioloģijas institūtā (Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN) utt.) pašlaik tiek veikta intensīva multidisciplināra pētniecība, tostarp arī Latvijā.

Poliploīdija ir ārkārtīgi svarīga evolucionārā adaptācija gan ļaundabīgo audzēju, gan veselo organismu kontekstā. Poliploīdie organismi un orgāni ir izturīgāki pret stresu, jo papildu genoms samazina kaitīgo mutāciju efektu un novērš heterozigotitātes zudumu. Viens šīs priekšrocības piemērs dabā ir digīnija – adaptācija, kas ļauj veidot triploīdos pēcnācējus, nereducētai diploīdajai olšūnai saplūstot ar haploīdo spermatozoīdu. Gēnu duplikācijas, ko ienes poliploīdija, sekmē jaunu gēnu evolūciju, nodrošinot materiālu mutācijām, ko selekcijas spiediens var fiksēt populācijā, un attiecīgi arī jaunu sugu izcelsmi.

Poliploīdijai ir ne tikai priekšrocības, bet arī trūkumi, kuriem ir jāpielāgojas ar papildu adaptācijām, piemēram, tā apgrūtina dalīšanās vārpstas funkciju palielinātā genomu izmēra dēļ, paaugstinot hromosomu missegregācijas, genoma nestabilitātes un aneiploīdijas risku, tāpēc bezdzimumvairošanās ir plaši izplatīts poliploīdo organismu reprodukcijas veids. Šo fenomenu var novērot, piemēram, tādiem kultūraugiem kā banāni vai kukurūza. Pastāv arī poliploīdās dzīvnieku sugas, kuras vairojas ar noteiktiem bezdzimumvairošanas subtipiem (piemēram, triploīdā Aspidoscelis exsanguis ķirzaka, kas rada pēcnācējus partenoģenētiski) vai arī spēj vairoties dzimumiski (piemēram, lašveidīgās zivis).

Bezdzimumvairošanās ar cikliskās poliploidizācijas starpniecību ir novērojama vienšūņiem un tiek uzskatīta par mejozes priekšteci. Mejozei līdzīgā bezdzimumvairošanās, kas atgādina arī ļaundabīgo audzēju ploīdijas ciklus, ir mehānisms, kuru izmantojot amēbas izvairās no kaitīgo mutāciju uzkrāšanās. 

Ļaundabīgo audzēju poliploīdija ir šūnu adaptācija uz stresu, kas sekmē sprādzienveidīgu evolūciju, tāpēc tās ierobežošana ir ļoti svarīgs audzēju izpētes virziens. Par daudzsološu virzienu ļaundabīgo audzēju rezistences apkarošanā uzskata audzēju cilmes šūnu (tostarp PVGŠ, kā arī to depoliploidizētos pēcnācējus) normalizāciju jeb diferenciāciju organismam nekaitīgos audos (piemēram, taukaudos). Tomēr šāda tipa eksperimenti lielākoties tiek veikti uz šūnu kultūrām – tie vēl nav tikuši līdz klīnisko izmēģinājumu stadijai. Tāpēc mūsdienās visefektīvākais rezistento poliploīdo audzēju šūnu izcelsmes prevencijas veids ir ļaundabīgo jaunveidojumu ātra un mērķtiecīga ārstēšana, kamēr slimība vēl nav sasniegusi vēlīnās attīstības stadijas.

Tas, ka vēža šūnām piemīt anomāli palielināts hromosomu skaits, bija zināms jau 19. gs. beigās un 20. gs. sākumā. Par vēža hromosomālās teorijas (teorija par to, ka ļaundabīgie audzēji attīstās šūnu hromosomu un genomu skaita izmaiņu rezultātā) pamatlicējiem tiek uzskatīti Teodors Boveri (Theodor Heinrich Boveri), kurš 1914. gadā publicēja monogrāfiju “Par ļaundabīgo audzēju izcelsmi” (Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren), un Dāvids fon Hanzemans (David Paul von Hansemann), kurš 1890. gadā publicēja rakstu “Par asimetrisko šūnu dalīšanos epiteliālajos ļaundabīgajos audzējos un to bioloģisko nozīmi” (Über asymmetrische Zelltheilung in Epithelkrebsen und deren Bedeutung). Poliploidizācija, ko izraisa tieši pretvēža radioterapija, bija novērota HeLa šūnu līnijas šūnās un aprakstīta ASV ģenētiķa Teodora Paka (Theodore Thomas Puck) 1956. gada rakstā “Rentgenstaru iedarbība uz zīdītāju šūnām” (Action of X-Rays on Mammalian Cells).

Tomēr audzēju poliploīdijas kā rezistences un evolūcijas mehānisma izpētei aktīvi sāka pievērst uzmanību tikai 20. gs. beigās un 21. gs. sākumā. Mūsdienās rakstus starptautiski atzītajos zinātniskajos žurnālos par ļaundabīgo audzēju poliploīdiju ir publicējuši pētnieki no vairāk nekā 15 valstīm un 25 laboratorijām.

Nozīmīgs solis poliploīdijas izpētē ļaundabīgo audzēju attīstības un evolūcijas kontekstā tika sperts 2006. gadā, kad Mīnakši Sundarams (Meenakshi Sundaram) un kolēģi no Dalhausijas Universitātes (Dalhousie University) Kanādā aprakstīja poliploīdo vēža šūnu dalīšanās veidu, kas sekmē depoliploidizāciju un audzēja repopulāciju – neozi. Šis darbs nospēlēja ļoti svarīgu lomu ļaundabīgo audzēju poliploīdijas izpētes popularizācijā un tiek uzskatīts par vienu no šī bioloģijas virziena fundamentālajiem atklājumiem. Kopš M. Sundarama raksta publicēšanas tika identificētas vairākas poliploīdo audzēju šūnu evolucionārās adaptācijas, kas sekmē slimības atgriešanos pēc terapijas.

Piemēram, starp 2006. un 2022. gadu vairāku valstu vadošie pētnieki, tostarp Alehandro Vaskess-Martins (Alejandro Vasquez-Martin) no Spānijas, Dāvids Diass-Karvaljo (David Díaz-Carballo) no Vācijas, Eva Sikora (Ewa Sikora) un Gražina Mosjenjaka (Grażyna Mosieniak) no Polijas, Fiorenca Jancini (Fiorenza Ianzini) no Itālijas, Jekaterina Ērenpreisa no Latvijas un Marks Kregs (Mark Cragg) no Apvienotās Karalistes, ir novērojuši un publikācijās aprakstījuši, ka PVGŠ ekspresē embrionālo cilmes šūnu pluripotences marķierus un mejotiskos gēnus.

Balstoties uz šiem novērojumiem, kas norāda uz to, ka poliploīdija padara audzēju šūnas daļēji līdzīgas agrīnā embrija šūnām un dzimumšūnām, kā arī izmantojot evolucionārās bioloģijas teorētisko bāzi, pētnieki joprojām cenšas izstrādāt teoriju, kas visprecīzāk izskaidro terapijas rezistences attīstību caur atgriezenisko poliploidizāciju. Piemēram, D. Diass-Karvaljo vadītā pētnieciskā grupa no Rūras Universitātes slimnīcas Vācijā (Marienhospital Herne, Ruhr University Bochum) 2018. gada publikācijā aprakstīja cilmes šūnām līdzīgo “onkoģeneratīvo” PVGŠ lomu ļaundabīgo audzēju izdzīvošanā, evolūcijā un metastāžu attīstībā. ASV zinātnieks Džinsongs Liu (Jingsong Liu) un viņa kolēģi ir veikuši vairākus svarīgus novērojumus par PVGŠ dalīšanos (piemēram, 2021. gadā publicēts raksts par to, ka stresa apstākļos tām piemīt “snaudošs” stāvoklis, kas ir līdzīgs embrija diapauzei), un Dž. Liu ir arī publicējis hipotēzi, kas apvieno cilvēka dzīves ciklu un ļaundabīgo audzēju izcelsmi caur ploīdijas izmaiņām – “dzīves koda” hipotēzi.

Svarīgu ieguldījumu ļaundabīgo audzēju poliploīdijas izpētē ir devuši arī Latvijas pētnieki Jānis Oļģerts Ērenpreiss un J. Ērenpreisa, pētot ļaundabīgos audzējus no embrionālās vēža teorijas skatupunkta, kas postulē, ka rezistento audzēju attīstība ietver epiģenētisko reprogrammēšanos un paradzimumisko jeb mejozei līdzīgo procesu, kas tiek panākts ar ciklisko ploīdijas izmaiņu palīdzību.

Saistībā ar to, ka ļaundabīgo audzēju poliploīdijas izpēte ir salīdzinoši jauns pētnieciskais virziens, pieejamo rezultātu praktiskais pielietojums vēl ir agrīnā izstrādes stadijā. Tomēr Šveices Bāzeles Universitātes (Universität Basel) pētnieki Dana Išeja-Ronena (Dana Ishay-Ronen) un Gerhards Kristofori (Gerhard Christofori) 2019. gadā ir publicējuši pētījumu, kurā vēža cilmes šūnas (to izcelsme ir saistīta ar atgriezenisko poliploīdiju un rezistenci pret terapiju) pēc apstrādes ar diferencējošiem faktoriem bija “normalizētas” – pārvērstas par organismam nekaitīgām tauku šūnām. Šis pētījums dod cerību, ka, turpinot pētīt poliploīdiju un ar to asociētās evolucionārās adaptācijas, būs iespējams izstrādāt terapijas metodes, kas mērķēti iedarbotos tieši uz PVGŠ vai to meitšūnām un novērstu rezistentās slimības attīstību, neizraisot bīstamas komplikācijas. Tomēr līdz šādu metožu pielietošanai ir vēl ir tāls ceļš ejams.

MD Andersona Vēža centrs Hjūstonā, ASV; Bostonas Universitātes (Boston University) Medicīnas skola (Boston University School of Medicine) ASV; Dalhausijas Universitātes Medicīnas fakultāte (Dalhousie University Faculty of Medicine) Helifeksā, Kanādā; Polijas Zinātņu akadēmijas Marcela Nencka Eksperimentālās bioloģijas institūts Varšavā, Polijā.