Puikules muižas pirmais īpašnieks bija Johans Vildenbergs (Johann Wildenberg). 1427. gadā arhibīskaps Hennings Šarpenbergs (Henning Scharpenberg) to izlēņoja Turaidas fogtam Georgam Gudeslefam (Georg Gudesleff), kura dzimtai muiža piederēja līdz 1554. gadam. 1586. gadā muižu ieguva Reinholda fon Tīzenhauzena (Reinhold von Tiesenhausen) mantinieki, kuri 1758. gadā to pārdeva Ernstam Johanam fon Klotam (Ernest Johann von Klot). Pēdējais muižas īpašnieks bija Vilhelms Reinhols Gotlībs fon Klots (Vilhelm Reinhold Gotlib von Klot), kurš to savā īpašumā ieguva 1910. gadā.
Muižas kungu māja celta 19. gs. beigās. Ēkā vērojams piecu stilu eklektisms, apvienojoties gotikai, neogotikai, barokam, klasicismam un jūgendstilam. Šos stilus arhitekts apvienoja ļoti prasmīgi un mēreni, padarot ēku par skaistu un monumentālu celtni. Ēkas plāns nav simetrisks ne pret vienu asi, visas kungu telpas ir savienotas amfilādē (no vienas telpas ir iespējams tikt nākošajā, neejot pa koridori), un visas reprezentatīvās telpas ir stingri nodalītas no saimnieciskajām. Interjerā saglabājušās podiņu krāsnis, jūgendstila kamīns, durvis, kāpnes no pirmā uz otro stāvu un no pirmā stāva uz pagrabstāvu.
Saskaņā ar 1920. gada agrāro reformu lielākā daļa nekustamo īpašumu, kas piederēja V. R. G. fon Klotam, izņemot kungu māju, tika bez kompensācijas atvasināta.
Otrā pasaules kara laikā ēkā bija ierīkots hospitālis. Mūsdienās muižā norisinās dažādi pasākumi, izstādes, kā arī to apmeklē tūristi.