Makrofāgi ir svarīgas nespecifiskās imūnsistēmas šūnas, kas piedalās imūnsistēmas aizsardzībā pret infekcijām un svešķermeņiem. Makrofāgi ir fagocīti un antigēnprezentējošas šūnas (antigen presenting cells, APC). Šīs šūnas ir izplatītas visā organismā un pielāgojas dažādām vajadzībām, nodrošinot efektīvu aizsardzību. Vēsturiski makrofāgiem tiek izdalīti divi polarizācijas stāvokļi: iekaisumu veicinošais (M1) un pretiekaisuma (M2).

Makrofāgi ir mieloīdas šūnas, kas nodrošina nespecifisko imūnaizsardzību. Makrofāgu galvenās īpašības iekļauj sevī fagocitozi un antigēnu prezentāciju: tie spēj ietvert un iznīcināt mikroorganismus, svešķermeņus un mirušās šūnas, kā arī prezentēt antigēnus (vielas, kas izraisa organisma imūnreakciju), veicinot specifisko imūno atbildi pret tiem.

Vēsturiski makrofāgiem tiek izdalīti divi polarizācijas stāvokļi: klasiski aktivētie (M1) un alternatīvi aktivētie makrofāgi (M2 jeb AAM).

M1 ir iekaisumu veicinošais fenotips, kas veidojas mikrobiālās stimulēšanas rezultātā caur Toll līdzīgajiem receptoriem (Toll-like receptors, TLR). TLR atpazīst vīrusiem un baktērijām raksturīgas molekulas, to skaitā lipoproteīnus, lipopolisaharīdus (LPS) un nukleīnskābes. M1 tiek aktivizēti ar interferonu (interferons, IFN) γ, granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošo faktoru (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) un LPS. M1 makrofāgi ir saistīti ar I tipa T palīgšūnu (T helper 1, Th1) imūno atbildi, tiem piemīt augsta antigēnu prezentēšanas spēja, un tie izdala iekaisumu veicinošos citokīnus: audzēja nekrozes faktoru α (tumor necrosis factor α, TNFα) un interleikīnus (interleukins, IL) 6, 12 un 23.

M2 ir imūnsupresīvais fenotips, kas tiek inducēts ar IL-4, IL-10, IL-13 un citiem. M2 makrofāgi ir iesaistīti II tipa T palīgšūnu (T helper 2, Th2) imūnās atbildes reakcijās, ekstracelulāru patogēnu aizvākšanā, alerģiskajās reakcijās, bojāto audu atjaunošanā un remodelēšanā. M2 makrofāgiem ir raksturīga IL-10 un transformējošā augšanas faktora (transforming growth factor, TGF) β ekspresija.

Makrofāgu iedalījuma dualitāte atspoguļo ne tikai Th1 un Th2 imūnās atbildes reakcijas, bet arī arginīna metabolismu. M1 makrofāgos inducējamā slāpekļa oksīda sintāze (inducible nitric oxide synthase, iNOS) pārveido arginīnu par NO un citrulīnu. Savukārt M2 makrofāgos argināzes ietekmē no arginīna veidojas ornitīns un urīnviela.

Makrofāgi ir ļoti plastiskas šūnas – tiem piemīt dažādas īpašības atkarībā no tiem apkārt esošās mikrovides. Makrofāgi spēj mainīt savu fenotipu atkarībā no saņemtajiem signāliem. Tādējādi nebūtu pareizi uzskatīt, ka visus makrofāgus var iedalīt vienā no diviem polarizācijas stāvokļiem. Kaut arī zinātnieki ērtības labad turpina izmantot vēsturisko M1/M2 iedalījumu, īstenībā makrofāgiem var izdalīt bezgalīgi daudz starpfenotipu.

Makrofāgus var iedalīt pēc to izcelsmes – audos rezidējošie un no monocītiem atvasinātie makrofāgi.

Audos rezidējošie makrofāgi veidojas embrionālās attīstības laikā un tad migrē pa visu organismu, kolonizējot audus. Zīdītājiem makrofāgi ir atrodami visos audos. Makrofāgi ir ļoti plastiskas šūnas, kas, lai gan pilda līdzīgas funkcijas, katrā orgānā diferencējas citā fenotipā: kaulos – osteoklastos, aknās – Kupfera šūnās, smadzenēs – mikroglijā, ādā – Langerhansa šūnās un citur.

No monocītiem atvasinātie makrofāgi veidojas kaulu smadzenēs no hematopoētiskās cilmes šūnas, kas savukārt diferencējas par monocītu. Monocīti cirkulē asinīs, līdz infiltrējas audos. Tur tie diferencējas par atbilstoša veida makrofāgiem. Audos makrofāgi ātri reaģē uz vides izmaiņām un polarizējas atbilstošajā fenotipā.

Makrofāgi ir iesaistīti gandrīz visās slimībās to imunoloģisko funkciju dēļ. Daži piemēri:

1. Daudzas autoimūnas slimības, arī reimatoīdais artrīts, ietver iekaisuma reakcijas uz autoantivielām. Autoantivielas aktivizē makrofāgus, kas izraisa intensīvu lokālu iekaisuma reakciju un, ja tas netiek novērsts, audu bojājumus;
2. Pildot fagocītu imūnšūnu lomu, makrofāgi iznīcina patogēnus. Daži patogēni grauj šo procesu un tā vietā dzīvo makrofāgos. Tas nodrošina vidi, kurā patogēns ir paslēpts no imūnsistēmas un var vairoties. Pie tādiem patogēniem var minēt Mycobacterium tuberculosis un Legionella pneumophila;
3. Makrofāgiem ir galvenā loma aterosklerozes patoģenēzē. Makrofāgi aktīvi piedalās zema blīvuma lipoproteīna uzņemšanā un lipīdu uzkrāšanās procesā artēriju sieniņā, kļūstot par putu šūnām (foam cells);
4. Makrofāgiem ir svarīga nozīme arī vēža attīstībā: lielāka makrofāgu infiltrācija audzējā tiek saistīta ar sliktāku pacientu izdzīvošanas prognozi. Turklāt tiek uzskatīts, ka M2 makrofāgi veicina audzēja attīstību un vēža šūnu izplatīšanos organismā, kamēr M1 makrofāgi ir saistīti ar audzēja izmēra samazināšanos un pretvēža imūno atbildi.

Vēža gadījumā uz audzēju makrofāgiem mērķētas terapijas stratēģijas var iedalīt šādi:

1. monocītu piesaistes bloķēšana;
2. audzēju makrofāgu populācijas samazināšana;
3. makrofāgu pārprogrammēšana pretvēža fenotipā – M1.

Monocītu piesaistes bloķēšanai izmanto vielas, kas inhibē monocītu infiltrāciju audzējā. Audzēju makrofāgu populācijas samazināšanai izmanto vielas, kas nogalina tikai makrofāgus. 

Tā kā makrofāgi ātri pielāgojas vides izmaiņām, tos izmanto kā mērķšūnas imūnterapijā. Makrofāgu pārprogrammēšanai pretvēža fenotipā tiek izmantotas vielas, kas stimulē fagocitozi (anti-CD47, PD-1 blokatori), kā arī citokīni, kas programmē makrofāgus atbilstošā fenotipā (IFNγ, IL-12, TNFα).