Zinātnisko karjeru M. Kirī aizsāka studiju laikos, kad viņa pētīja dažādu tēraudu magnētiskās īpašības. Pēc maģistra grāda saņemšanas zinātniecei bija jāizlemj, ko pētīt savā doktora disertācijā, un šo lēmumu iespaidoja divi notikumi. Pirmais no tiem bija rentgenstari, kurus 1895. gadā atklāja vācu fiziķis Vilhems Rentgens (Wilhelm Röntgen). Otrais no tiem bija Anrī Bekerela (Henri Becquerel) novērojums, ka urāna sāļi izstaro starojumu, kas līdzinās rentgenstariem. M. Kirī nolēma tālāko zinātnisko izpēti saistīt ar šo starojumu. Izmantojot vīra veidoto elektrometru, zinātniece pētīja urāna sāļus. Viņa novēroja, ka gaiss, kas atrodas tuvu urāna sāļiem, ir spējīgs vadīt elektrību. Izmantojot šo pētīšanas metodi, M. Kirī pirmie rezultāti norādīja, ka urāna savienojumu aktivitāte ir atkarīga tikai no urāna daudzuma materiālā. Viņa izvirzīja hipotēzi, ka radiācija rodas no atomiem, nevis no molekulu mijiedarbības. Šī hipotēze bija svarīgs solis, lai noliegtu minējumu, ka atomus nav iespējams sadalīt mazākās daļās. M. Kirī pētīja divus urāna minerālus – uraninītu un torbernītu. Viņa novēroja, ka uraninīts bija četras reizes radioaktīvāks par urānu, bet torbernīts – divas reizes. M. Kirī secināja: ja viņas iepriekšējie rezultāti ir bijuši pareizi, tad minerāliem ir jāsatur neliels daudzums savienojumu, kas ir daudz radioaktīvāki par urānu. Zinātniece sistemātiski pievienoja minerāliem savienojumus, kas uzrāda radioaktivitāti, un 1898. gadā atklāja, ka torijs ir radioaktīvs. Turpinot radioaktivitātes pētījumus, M. Kirī un P. Kirī 1898. gada jūlijā publicēja zinātnisko rakstu, kur atklāja jauna ķīmiskā elementa – polonija – eksistenci. Tā paša gada nogalē pāris publicēja rakstu par otru jauno ķīmisko elementu – rādiju. Pēc disertācijas aizstāvēšanas un vīra traģiskās nāves zinātniece 1906. gadā pārņēma vīra profesora amatu Parīzes Universitātē. Tālāk M. Kirī no 1909. gada vadīja laboratoriju Rādija institūtā (Institut du radium), kas tagad nosaukts zinātnieces vārdā. Vadot savu laboratoriju, viņai 1910. gadā izdevās brīvā veidā izdalīt rādiju. M. Kirī arī definēja starptautisku mērvienību radioaktivitātei, kas vēlāk tika nosaukts par godu viņai un vīram – kirī. Kad sākās Pirmais pasaules karš, M. Kirī pievērsās tam, kā izmantot zinātni, lai glābtu cilvēku dzīvības. Viņa izteica nepieciešamību pēc lauka radioloģijas centriem, kas palīdzētu mediķiem frontē. Vēlāk šis ierosinājums tika īstenots, izveidojot mobilās radiogrāfijas vienības.