Muzeja idejas autors ir Paulis Lazda, latviešu izcelsmes Viskonsīnas Universitātes Medisonā (University of Wisconsin–Madison) profesors, kurš 1993. gada februārī iesniedza Kultūras ministrijai priekšlikumu izveidot muzeju.
1993. gadā 11 personas (no Latvijas – Rihards Pētersons, Andris Kolbergs, Jānis Stradiņš, Leons Taivāns, Anna Zoldnere, no Amerikas Savienotajām Valstīm – P. Lazda, Gundega Mihele (Michele), Rūsiņš Albertiņš, no Austrālijas – Gunārs Priedītis, Vija Muzikante, Ivars Muzikants) dibināja nevalstisko organizāciju “Latvijas 50 gadu okupācijas muzeja fonds”.
Par muzeja dzimšanas dienu uzskata 1993. gada 1. jūliju, kad tika atklāta izstāde “Baigais gads” bijušā Latviešu sarkano strēlnieku muzeja telpās Latviešu strēlnieku laukumā 1, Rīgā.
1996. gadā izveidota Muzeja Izglītības programma. Skolēniem no attālākām Latvijas skolām muzejs apmaksāja ceļa naudu.
2001. gadā latviešu izcelsmes arhitekts Gunārs Birkerts dāvināja muzejam un Rīgas domei muzeja ēkas paplašināšanas projektu Latviešu strēlnieku laukumā 1, Rīgā.
2006. gada 5. oktobrī Saeima pieņēma “Latvijas Okupācijas muzeja likumu”, ar kuru regulē valsts, pašvaldību institūciju un muzeja attiecības ar muzeja kompetenci saistītās jomās. No 2012. līdz 2021. gadam muzejs darbojās pagaidu telpās Raiņa bulvārī 7, Rīgā.
2014. gadā bijušajā LPSR Valsts drošības komitejas ēkā Latvijas Okupācijas muzejs atklāja izstādi par padomju okupācijas režīma represijām. 2022. gada 1. jūnijā atklāta ekspozīcija “Latvija Padomju Savienības un nacionālsociālistiskās Vācijas okupāciju varā 1939–1991” Latviešu strēlnieku laukumā 1, Rīgā.
Pēc Krievijas pilna mēroga iebrukuma Ukrainā ir bijuši vairāki kinētiski uzbrukumi muzejam – izsisti, sašauti logi muzeja ēkās, norauti karogi no masta Latviešu strēlnieku laukumā, sabojātas izstādes pie muzeja ārtelpā, kā arī muzeja darbinieki ir saņēmuši draudu zvanus. 2024. gada 28. februārī direktores kabinetā tika iemesta degmaisījuma pudele. Notika eksplozija un sākās ugunsgrēks, kas tika ātri lokalizēts.
2025. gadā muzejs uzņēma 140 tūkstošus apmeklētāju.