Komisijas vadītāji un darbinieki EK pirmais prezidents bija V. Halšteins (1958–1967). Viņa administrācija sāka konsolidēt Eiropas tiesību aktus un ietekmēt valstu tiesību aktus. V. Halšteins ierosināja kopējās lauksaimniecības politikas plānu, kas sniegtu EK savus finanšu resursus, vienlaikus piešķirot vairāk pilnvaru EK un EP un atceļot Eiropas padomē veto tiesības attiecībā uz lauksaimniecību. Šie priekšlikumi radīja tūlītēju Francijas pretreakciju, 1965. gadā izraisot tukšo krēslu krīzi (franču crise de la chaise vide), kad Francija paziņoja, ka nepiedalīsies Padomes sanāksmēs. Šī krīze vēlāk tiek atrisināta, pateicoties 1966. gada Luksemburgas kompromisam, ar ko tiek ieviests vienprātības balsojums tad, ja ir skartas būtiskas intereses.
Nākamais EK prezidents ir bijis Ž. Rejs (1967–1970). Viņa prezidentūras laikā tika pabeigta Muitas savienība (Customs Union). Ž. Rejs turpināja atbalstīt Eiropas integrāciju ar ES Ekonomiskās un monetārās savienības (Economic and Monetary Union of the European Union) un Eiropas politiskās sadarbības iniciatīvām.
Franko Marija Malfati (Franco Maria Malfatti, 1970–1972). Viņa pilnvaru laikā notika vienotā tirgus izveide un politiskā integrācija turpinājās ar jaunām sarunām ar Dāniju, Īriju, Norvēģiju un Apvienoto Karalisti.
Siko Mansholts (Sicco Leendert Mansholt, 1972–1973). Viņa prezidentūras laikā Komisija pārraudzīja Eiropas monetāro sistēmu (European Monetary System).
Fransuā Ksavjē Ortoli (François-Xavier Ortoli, 1973–1977). F. K. Ortoli vadīja paplašināto kopienu Tuvo Austrumu konflikta saasinājuma apstākļos (Yom Kippur war or Ramadan war), 1973. gada naftas krīzes un Turcijas iebrukuma Kiprā laikā.
Rojs Dženkinss (Roy Jenkins, 1977–1981). R. Dženkinsa prezidentūras laika galvenie notikumi bija ES Ekonomiskās savienības un Monetārās savienības radīšana 1979. gadā kā vienotās valūtas – eiro (euro) – priekšteces. Viņš bija pirmais prezidents, kas piedalījās G8 samitā kā ES pārstāvis.
Gastons Torns (Gaston Thorn, 1981–1985). G. Torna prezidentūras laikā tika panākta vienošanās par kopēju zivsaimniecības politiku un aizsākta Portugāles un Spānijas pievienošanās ES.
Žaks Delors (Jacques Delors, 1985–1995). Ž. Delora laikā EK pārraudzīja budžeta reformas un lika pamatus vienotā tirgus ieviešanai kopā ar četrām brīvībām (termins, kas ir saistīts ar vienotā tirgus mērķi; paredz garantēt preču, kapitāla, pakalpojumu un cilvēku brīvu apriti, ko kopā sauc par “četrām brīvībām” (four freedoms)). Tas stājās spēkā 01.01.1993. 1992. gadā, noslēdzot Māstrihtas līgumu, Monetārajā savienībā tika ierosināta jauna valūta – eiro.
Žaks Santers (Jacques Santer, 1995–1999). 1995. gadā viņš bija pirmais balvas “Eiropas vīzija” (Vision for Europe Award) saņēmējs. Aizdomas par korupciju, kas skara atsevišķus ES komisārus, izraisīja Neatkarīgo ekspertu komitejas (Committee of Independent Experts) izmeklēšanu par administratīvām nepilnībām (neprasmi un ļaunprātīgu rīcību). Ž. Santera komisija atkāpās 1999. gadā.
Manuels Marins (Manuel Marín) 1999. gadā tika iecelts par pagaidu prezidentu pēc iepriekšējās Komisijas atkāpšanās, līdz tika iecelta jaunā Komisija un priekšsēdētājs.
Romano Prodi (Romano Prodi, 1999–2004). R. Prodi prezidentūras laikā vienpadsmit valstis nomainīja valūtu uz eiro. Nicas līgums stājās spēkā 2003. gadā, veidojot ES institucionālo struktūru.
Žozē Manuels Barozu (Jose Manuel Barosso, 2004–2009 un 2009–2014). Viņa prezidentūras laikā tika parakstīts Lisabonas līgums kā iestāžu reforma. Ž. M. Barozu sasniegums bija parakstītā Boltšteina direktīva (Bolkestein directive), kuras mērķis bija izveidot vienotu pakalpojumu tirgu ES un Galileo pozicionēšanas sistēmu (Galileo positioning system). Savas prezidentūras beigās viņam izdevās izveidot Eiropas Inovāciju un tehnoloģiju institūtu (European Institute of Innovation and Technology) un ES klimata pārmaiņu paketi (EU climate change package).
Žans Klods Junkers (Jean-Claude Junker, 2014–2019). Ž. Junkers bija pirmais prezidents, kurš pirms vēlēšanām aģitēja kā amata kandidāts. Pirmo reizi tika iedarbināts lokomotīves (vācu Spitzenkandidat) princips, proti, Eiropas politiskās partijas vēl pirms EP vēlēšanām izraugās vadošos kandidātus Komisijas priekšsēdētāja amatam. Ž. K. Junkera laikā Komisijā notika iekšējas izmaiņas, jo EK pirmo reizi ierosināja izveidot Komisiju, kas apvieno atsevišķus locekļus noteiktās politikas jomās. Pārbaudīja arī Komisijas darbinieku pieredzi, karjeru un motivāciju pievienoties iestādei. Jaunās Komisijas prioritātes bija digitālā vienotā tirgus izveide (digital single market), ES Enerģētikas savienības izveide (EU Energy Union), sarunas par Transatlantisko tirdzniecības nolīgumu (Transatlantic Trade Agreement), ES Ekonomiskās un monetārās savienības reformas turpināšana Eirozonai un Lielbritānijas atkārtotās sarunas (2015–2016) par tās redzējumu dalībai ES.
Pašreizējā EK prezidente un vadītāja ir Urzula fon der Leiena (Ursula Von der Leyen, 2019–2024). 2021. gadā EK saskārās ar vairākām grūtībām saistībā ar Covid-19 pandēmiju, Brexit sarunām un sarunām pēc Brexit.
Komisija par savu darbu ir kolektīvi atbildīga Parlamentam. Ja Parlaments pieņem priekšlikumu izteikt neuzticību, ir jāatkāpjas visiem Komisijas locekļiem, arī Savienības Augstajam pārstāvim ārlietās un drošības politikas jautājumos (gan tikai no tā amata, kuru tas ieņem Komisijā).
Atsaucoties uz EK pamatlīguma darbību, Komisijas pārstāvji, pildot savus pienākumus, ir pilnīgi neatkarīgi un strādā visas ES interesēs. Viņi nedrīkst ne lūgt, ne saņemt nevienas valdības vai citas ārējas struktūras norādījumus, nedrīkst strādāt citu algotu darbu, ne arī darbu, par kuru netiek saņemta atlīdzība. Eiropas Savienības Tiesa pēc Padomes vai pašas Komisijas pieprasījuma var atlaist no amata Komisijas locekli, kurš nepilda šos nosacījumus vai ir izdarījis smagu pārkāpumu.