Hoencollernu (Hohenzollern) dinastijas pārstāvis. Frīdriha Vilhelma II (Friedrich Wilhelm II.) un Hesenes–Darmštates Friderikas Luīzes (Friederike Luise von Hessen–Darmstadt) dēls.

Valdīšanas sākumā atcēla nepopulāro reliģijas ediktu (Potsdamas edikts), centās sakārtot valsts finanses, ievērojot stingru taupību. Ieguvis militāru izglītību, piedalījies kaujās pret Franciju Napoleona karu laikā. 14.10.1806. Frīdriha Vilhelma III vadīto karaspēku sakāva francūži kaujā pie Jēnas un Auerštetes. 1807. gadā saskaņā ar Tilzītes miera līgumu Frīdrihs Vilhelms III zaudēja pusi Prūsijas Karalistes teritorijas. Vienlaicīgi viņš uzsāka plašas reformas izglītības, sociālajā, agrārajā un militārajā jomā, kas modernizēja valsti un padarīja to spēcīgāku. 1807. gadā atcēla dzimtbūšanu. Francijas spiediena rezultātā Frīdrihs Vilhelms III piekrita Prūsijas karaspēku iesaistīt Napoleona I (Napoléon I^er) īstenotajā Krievijas iekarošanā. Krievijas kampaņas neveiksmes rezultātā 20.03.1813. Frīdrihs Vilhelms III vērsās ar uzsaukumu pie tautas par atbrīvošanos no franču jūga. 1813. gadā nodibināja Dzelzs krusta (Eisernes Kreuz, EK) ordeni – augstāko vācu atzinības zīmi par piedalīšanos savas zemes atbrīvošanā. No šī laika to piešķīra Prūsijā, arī vēlākajā Vācijā, pirmo reizi vēsturē apbalvojot ne tikai karavīrus, bet arī civilpersonas. 1814. gadā ieviesa karaklausību.

1814. gadā kopā ar pretnapoleona koalīcijas valstu spēkiem Prūsijas karaspēks iekaroja Parīzi. Frīdrihs Vilhelms III piedalījās Vīnes kongresā, kur tika pieņemti lēmumi par Reinas Prūsijas, Vestfāles, Poznaņas un daļas Saksijas atdošanu Prūsijai. Pēc Napoleona I sakāves Frīdrihs Vilhelms III bija viens no Svētās Savienības balstiem. Vācu tautā populārāka par Frīdrihu Vilhelmu III tomēr bija viņa sieva un padomdevēja Meklenburgas–Štrēlicas Luīze (Luise von Mecklenburg–Strelitz).