Pēc studijām Tērbatas Universitātē K. Širrens īsu laiku strādāja par skolotāju Vidzemes guberņas ģimnāzijā Rīgā, kuru pats bija absolvējis. No 1849. līdz 1856. gadam vadīja paša dibinātu privātskolu, kur strikti disciplinētā mācību procesā bija uzstādījis augstas prasības. Tajā pašā laikā viņš sāka aktīvi iesaistīties dažādās Baltijas zinātniskajās biedrībās, tostarp Rīgas Vēstures un senatnes pētītāju biedrībā (Gesellschaft für Geschichte und Altertumskunde zu Riga). 1860. gadā Širrenu pieņēma darbā Tērbatas Universitātē par ģeogrāfijas un statistikas profesoru. Šajā laikā sāka saasināties vācbaltiešu sabiedrības virsslāņa attiecības ar nevāciešiem un krievu sabiedriski politisko eliti. Krievijas Impērijā kļuva novērojama izteikta vēlme mazināt vācbaltiešu muižniecības ietekmi, īstenot valsts provinču unifikāciju un rusifikāciju. Auga plašumā domstarpības starp vācbaltiešu sabiedrības eliti un slavofiliem par Baltijas autonomijas likvidēšanu. Slavofili centās savā pusē iegūt jaunlatviešu kustības pārstāvjus, kas nebija apmierināti ar vācu dominanti Baltijā.
K. Širrenam nebija vienaldzīgas draudošās pārmaiņas Baltijas provincēs. Vēstures avotu liecības viņam, līdzīgi kā daudziem citiem tā laika vācbaltiešu akadēmiskās un politiskās elites pārstāvjiem, radīja pārliecību, ka slavofili savos panslāvisma tīkojumos pārkāpj tiesiskuma principus. 1862. gadā K. Širrens Tērbatā nodibināja avīzi Dorpater Tagesblatt (“Tērbatas Dienas Lapa”), kura aktīvi apkaroja krievu sabiedriskās domas jaunās tendences – slavofilu propagandēto valsts rusifikāciju un unifikāciju. Avīze turpināja iznākt līdz 1864. gada vidum, un tajā K. Širrens gatavoja plašus ievadrakstus par Baltijas politiskajām aktualitātēm, īpaši par nevācu sabiedrības daļas attiecībām ar vāciešiem, kā arī pilsētnieku un laucinieku attiecībām ar muižniecību. K. Širrens iestājās par Baltijas nevācu iedzīvotāju iespējami drīzu ciešu sasaisti ar Rietumu kultūru.
Akadēmiskajā darbībā K. Širrens arvien vairāk koncentrējās uz vēstures avotu izpēti. Vēsture kā jauna akadēmiska disciplīna bija nostiprinājusies arī Tērbatas Universitātē, un tajā liels nopelns bija pašam K. Širrenam. 1863. gadā K. Širrens mainīja akadēmisko darbības jomu un Tērbatas Universitātē kļuva par vēstures profesoru. No 1863. līdz 1867. gadam K. Širrens bija universitātes vēstures fakultātes dekāns. Īpaši K. Širrenam padevās lekcijas par Livonijas vēsturi un Krievijas nostiprināšanās apstākļiem Baltijā 18. gs. sākumā. K. Širrens lekcijās izcēla Baltijas vācu kultūras mantojumu un identitāti un tādējādi sekmēja patriotismu vācbaltiešu akadēmiskajā jaunatnē.
1869. gadā K. Širrens Leipcigā izdeva grāmatu “Livonijas atbilde Jurija Samarina kungam” (Livländische Antwort an Herrn Juri Samarin). Grāmata bija vērsta pret Krievijas Impērijas politisko aprindu un slavofilu aktīvista Jurija Samarina (Юрий Фёдорович Самарин) nodomu likvidēt Baltijas autonomiju. J. Samarins savā 1858. gadā izdotajā publikācijā, kas bija veltīta Baltijas “nomalēm”, vācu virsslāņa pretošanos valsts unifikācijai salīdzināja ar noziegumu – valsts nodevību. Atbildē J. Samarinam K. Širrens aizstāvēja Baltijas īpašo identitāti (luterāņu baznīcu, vācu valodu, autonomo tiesu iekārtu) kā svarīgu Baltijas autonomijas sastāvdaļu, pamatojot ar Krievijas cara un vēlākā imperatora Pētera I (Пётр I) un vācbaltiešu muižniecības slēgtajiem līgumiem pēc Ziemeļu kara. Šī publikācija izsauca iekšpolitiskās situācijas saasinājumu Baltijas provincēs, un tās rezultātā K. Širrenu atstādināja no profesora amata Tērbatas Universitātē. Tā kā K. Širrenam par ilgstošo Krievijas politikas Baltijā apstrīdēšanu draudēja apcietināšana un izsūtījums, viņš steigšus devās emigrācijā uz Vācu Impēriju, līdzi ņemot tikai pašu nepieciešamāko. Baltijā atstāto īpašumu un zinātnisko iestrāžu pārvaldīšanu K. Širrens uzticēja Vidzemes bruņniecības (muižniecības) organizācijai (Livländische Ritterschaft), kuras interesēs arī bija tradicionālās iekārtas saglabāšana Baltijā. Vidzemes bruņniecības organizācija K. Širrenam turpmāk maksāja mūža pensiju. Kaut gan Vācu Impērijā K. Širrens vairs publiski neīstenoja pret panslāvismu vērstu retoriku, Krievija līdz vācu pavalstniecības pieņemšanai centās panākt K. Širrena izdošanu tiesāšanai. Krievijas diplomātiskais dienests lika arī šķēršļus viņa akadēmiskajai darbībai Vācu Impērijā, tostarp liedza kļūt par profesoru Breslavas Universitātē (Universität Breslau, mūsdienās Vroclavas Universitāte, Uniwersytet Wrocławski). Neskatoties uz Krievijas sistemātiskajām iebildēm, 1874. gadā K. Širrenam tomēr izdevās kļūt par viduslaiku un jauno laiku vēstures profesoru un vēstures semināra (nodaļas) vadītāju Ķīles Universitātē (Christian-Albrechts-Universität zu Kiel), bet 1878./1879. akadēmiskajā gadā – pat par šīs vācu universitātes rektoru. Visā turpmākajā dzīvē K. Širrens vairs ne reizi neatgriezās Baltijā, arī viņa bērni to neuzdrīkstējās darīt sava tēva dzīves laikā.
