Denī Didro mūža darbs bija pirmās apjomīgās franču enciklopēdijas “Enciklopēdija jeb Zinātņu, mākslu un amatu skaidrojošā vārdnīca” (Encyclopédie, ou Dictionnaire raisonné des sciences, des arts et des métiers, 1751–1772) veidošana un virsvadība, sadarbībā ar Žanu Leronu Dalambēru (Jean Le Rond d’Alembert) 20 gadu posmā izdodot 35 sējumus. D. Didro veikums ir ievērojams arī citās darbības jomās: viņš teorētiski iztirzāja buržuāzistiskās drāmas pamatus, radīja novatorisku dialoģiskā un polifoniskā romāna formu, sniedza savu ieguldījumu materiālisma filozofijā un bija viens no nozīmīgākajiem mākslas kritikas aizsācējiem.

D. Didro dzimis sīkburžuāzijas ģimenē, viņa tēvs Didjē Didro (Didier Diderot) bija amatnieks un izgatavoja ķirurģiskos instrumentus, bet māte, dzimusi Anželika Viņerona (Angélique Vigneron), bija ādmiņa meita.

1723. gadā D. Didro uzsāka mācības jezuītu koledžā Langrā. Vēlāk devās uz Parīzi un pēc studijām Parīzes Universitātes Darkūra koledžā (collège d’Harcourt) no 1729. līdz 1732. gadam viņš ieguva mākslu maģistra grādu (maîtrise ès arts).

Pārtikušajā un dievbijīgajā D. Didro vecāku ģimenē bija seši bērni, no kuriem divi nomira agrā bērnībā. D. Didro māsa Anželika (Angélique) bija Svētās Ursulas ordeņa (Ordre de Sainte-Ursule) klostera māsa, sajuka prātā un devās mūžībā jauna; tiek uzskatīts, ka šis notikums bija viens no iedvesmas avotiem viņa romānam “Mūķene” (La Religieuse, 1796). D. Didro brālis Didjē Pjērs (Didier-Pierre) kļuva par Langras katedrāles (Cathédrale Saint-Mammès de Langres) kanoniķi. Māsa Denīze (Denise) neizgāja pie vīra un dzīvoja tēva mājās, rūpējoties par saimniecību.

Sākotnēji Didjē Didro nolēma sniegt savam vecākajam dēlam D. Didro reliģisku izglītību, lai tas kļūtu par priesteri. Parīzes studiju laikā D. Didro apmeklēja galvaspilsētas teātrus un intelektuāļu pulcēšanās vietas – Reģences kafejnīcu (café de la Régence) un Prokopa kafejnīcu (café Procope). Viņš iesaistījās bohēmas dzīvē un pameta novārtā domu par priestera karjeru; domājams, ka viņa bohēmas gadi sniedza pārdomu vielu pēc nāves publicētajam romānam “Ramo brāļadēls” (Neveu de Rameau, 1821). Jaunības gados D. Didro daudz lasīja un aizrāvās ar jaunām idejām, apguva angļu valodu un pelnīja sev iztiku ar dažādiem gadījuma darbiem. 1742. gadā D. Didro iepazinās ar Žanu Žaku Ruso (Jean-Žacques Rousseau), pēcāk arī ar matemātiķi un filozofu Ž. L. Dalambēru un sensuālisma teorētiķi Etjēnu Bono de Kondijaku (Étienne Bonnot de Condillac).

Slepus no tēva 1743. gadā viņš apprecēja veļas mazgātāju Annu Antuaneti Šampionu (Anne-Antoinette Champion), tādējādi pasliktinot savas attiecības ar ģimeni. No trim šai laulībā dzimušiem bērniem vienīgi Marī Anželika (Marie-Angélique) sasniedza pieauguša cilvēka vecumu. D. Didro sentimentālā dzīve risinājās arī ārpus ģimenes, ilgstošas mīlas un intelektuālas attiecības viņš uzturēja ar Luīzi Anrietu Volānu (Louise Henriette Volland), sauktu par Sofiju. No sarakstes, kas abus vienoja vairāk nekā 20 gadus, saglabājušās 187 D. Didro vēstules, kuras sniedz vērtīgas ziņas par viņa jūtām, dzīvi, temperamentu, uzskatiem, radošo procesu, iecerēm un citām dzīves niansēm.

Pēc gadījuma darbu pieredzes, 18. gs. 40. gadu sākumā, D. Didro atrada pirmos labi apmaksātos darbus, tulkojot angļu tekstu, piemēram, angļu vēsturnieka Templa Staņjana (Temple Stanyan) “Grieķijas vēsturi” (History of Greece, 1743), ārsta Roberta Džeimsa (Robert James) “Medicīnas, ķirurģijas, ķīmijas, botānikas, anatomijas, farmācijas un dabas vēstures universālo vārdnīcu” (saīsināti angļu valodā Medicinal Dictionary, 1746–1748) un Entonija Ešlija Kūpera Šaftsberija (Anthony Ashley-Cooper Shaftesbury) “Eseju par tikumību un nopelniem” (Inquiry Concerning Virtue and Merit, 1745). Pēdējā pauda no kristīgās ortodoksijas brīvu domu un aicināja uz toleranci. E. E. K. Šaftsberija darbos D. Didro atklāja morāles sistēmu, kas balstīta uz saprātu un ētiska racionālisma lietojumu, kurā reliģija un tikums netika traktēti kā neatdalāmi. E. E. K. Šaftsberija pārliecība, ka reliģijas var mainīt vai aizēnot dabisko taisnības un netaisnības izjūtu un ka tāpēc ateisms ir mazāk bīstams nekā reliģijas provocēta māņticība, kas vienmēr ir izraisījusi vajāšanas, būtiski ietekmēja D. Didro uzskatus un bija liels solis ateisma virzienā. D. Didro pirmajās, ar šo periodu datētajās, esejās – “Filozofiskās domas” (Pensées philosophiques, 1746), “Skeptiķa pastaiga jeb alejas” (La Promenade du sceptique ou Les Allées, 1747) – redzama E. E. K. Šaftsberija domas ietekme.

1746. gadā grāmatizdevējs Andrē Fransuā Lebretons (André François Le Breton) nolīga D. Didro, lai tulkotu un adaptētu angļu rakstnieka Efraima Čembera (Ephraïm Chambers) sastādīto enciklopēdiju (Cyclopaedia or Universal Dictionary of Arts and Sciences, 1728). Šīs divu sējumu enciklopēdijas tulkojums 1747. gadā pārtapa par oriģinālu un apjomīgu projektu – “Enciklopēdija jeb Zinātņu, mākslu un amatu skaidrojošā vārdnīca” –, pie kura realizācijas D. Didro ķērās kopā ar Ž. L. Dalambēru, kurš pārstāja līdzdarboties enciklopēdijas veidošanā 1759. gadā. D. Didro veltīja 20 savas dzīves gadus šī plašā projekta īstenošanai un koordinācijai, pulcējot jauno apgaismības ideju piekritējus un padarot enciklopēdiju par no reliģiskām normām brīvas domas simbolu.

Līdztekus enciklopēdijas darbu vadīšanai un tās šķirkļu rakstīšanai D. Didro sevi apliecināja citās jomās: 1748. gadā viņš izdeva brīvdomīgi erotizētu romānu “Nediskrētās dārglietas” (Les bijoux indiscrets) un gadu vēlāk – filozofisku eseju “Vēstule par aklajiem, domāta tiem, kuri redz” (Lettre sur les aveugles à l’usage de ceux qui voient). Pēdējā, kā pats virsraksts to norāda, tika veltīta realitātes vizuālai percepcijai. Vēstulē tiek apšaubīti redzošo cilvēku Dieva esamības pierādījumi, pamatojot tos ar radītās pasaules skaistumu. Aklajam, kurš pasauli izzina ar tausti, tie nav pārliecinoši. Materiālisma idejas vēstošās esejas publikācija izraisīja reliģisko institūciju sašutumu un secīgu cenzūras reakciju, D. Didro nācās pavadīt dažus mēnešus Vensennas (Vincennes) cietumā. Ieslodzījuma laiks ļāva D. Didro secināt, ka ne vienmēr būtu vēlams publicēt savus sacerējumus un ka ne vienmēr tie jāparaksta ar savu vārdu. Tādējādi daļa no D. Didro darbiem viņa dzīves laikā palika manuskriptos un daļa iznāca Eiropas intelektuālajai aristokrātijai domātā periodiskā izdevumā “Literārā, filozofiskā un kritiskā korespondence” (Correspondance littéraire, philosophique et critique), kura eksemplāru skaits bija stipri ierobežots, jo tie tika rakstīti ar roku. Šai periodiskajā izdevumā D. Didro publicēja Karaliskās glezniecības un tēlniecības akadēmijas (Académie royale de peinture et de sculpture) reizi divos gados Luvrā organizēto izstāžu apskatus. Apskati ar nosaukumu “Saloni” (Salons) tika izdoti no 1759. līdz 1781. gadam un tiek uzskatīti par spožākajiem darbiem, kas aizsāka mākslas kritiku.

Ar savu vārdu D. Didro parakstīja vairākus darbus, kas tapa teātra jomā, to skaitā ietilpa ne vien lugas, bet arī kritiskas refleksijas esejas. Prozā sarakstītā piecu cēlienu luga “Ārlaulības dēls jeb tikumības pārbaudījumi” (Fils naturel ou les Épreuves de la vertu) tika izdota 1757. gadā kopā ar trīs kritiskiem dialogiem – “Sarunas par Ārlaulības dēlu” (Entretiens sur le Fils naturel). Šāda pati shēma tika izmantota arī gadu vēlāk – luga “Ģimenes tēvs” (Père de famille) tika izdota kopā ar eseju “Par dramatisko poēziju” (De la poésie dramatique). Abos teorētiskajos sacerējumos D. Didro teoretizēja par buržuāzisko drāmu (drame bourgeois), kura tiecas aizstāt klasisko traģēdiju, žanru, kuram bija pievērsies viņa laikabiedrs Voltērs (Voltaire). Buržuāziskā drāma, apvienojot nopietno un komisko, raksturoja laikmeta tendences, proti, vēlmi piešķirt teātrim dabiskuma estētiku – D. Didro personāžus raksturo ģimenes saites, profesionālā pozīcija un iesaiste ikdienas norisēs. D. Didro refleksiju par teātri vainagoja viņa no 1769. līdz 1777. gadam tapušais nozīmīgais darbs “Paradokss par aktieri” (Paradoxe sur le comedien), kurš kļuva pieejams plašai publikai 1830. gadā.

Sākot no 18. gs. 60. gadiem, D. Didro bija nozīmīgs romānu rakstīšanas posms: 1760. gadā tika uzsākts darbs pie romāna “Mūķene” (La Religieuse), kas tika publicēts tikai pēc literāta nāves 1796. gadā; no 1762. līdz 1774. gadam tika rakstīts romāns “Ramo brāļadēls” (Le Neveu de Rameau) – sākumā manuskriptu vācu valodā iztulkoja Johans Volfgangs Gēte (Johann Wolfgang von Goethe), kas tika publicēts 1805. gadā, bet vēlāk tas tika pārtulkots franču valodā un publicēts 1821. gadā; darbs pie romāna “Žaks–fatālists un viņa saimnieks” (Jacques le Fataliste et son maître) tika uzsākts 1771. gadā, pabeigts 1783. gadā un publicēts 1796. gadā. Šis romāns turpinājumos tika publicēts šauram lasītāju lokam pieejamā periodiskajā izdevumā “Literārā, filozofiskā un kritiskā korespondence”, turpat bijis lasāms arī viņa filozofiskais darbs “Dalambēra sapnis” (Le Rêve de D’Alembert), publicēts 1830. gadā.

Rūpējoties par savas meitas Marī Anželikas pūru, 1765. gadā D. Didro pārdeva savu bibliotēku Krievijas imperatorei Katrīnai II (Екатерина II Великая), kura atstāja grāmatu krājumu D. Didro lietošanā līdz dzīves beigām un maksāja filozofam bibliotekāra algu. Uz Katrīnas II ielūgumu viņu apmeklēt D. Didro atbildēja krietni vēlu, tikai 1773. gada rudenī dodoties savā vienīgajā ārzemju ceļojumā uz Sanktpēterburgu, kur pavadīja piecus mēnešus. Ceļojuma laikā D. Didro šķērsoja Kurzemes un Zemgales hercogistes galvaspilsētu Mītavu (mūsdienās Jelgavu) un atpakaļceļā kamanās brauca pa Daugavas ledu, kas bija sācis kust. Šis piedzīvojums un pārbrauciena laikā izjustās bailes ir iemūžinātas dzejolī “Ledus ceļš pāri Daugavai” (Le Trajet de la Dvina sur la glace).

Pēc atgriešanās no Krievijas D. Didro veselība sāka pasliktināties. 1784. gada sākumā viņš piedzīvoja insultu un mira tā paša gada 31. jūlijā. Pēc D. Didro nāves viņa arhīvs un bibliotēka tika aizsūtīti uz Krieviju.

D. Didro veidotā enciklopēdija pulcēja laikmeta progresīvos intelektuāļus un atstāja paliekošu iespaidu uz savu gadsimtu, kā arī uz nākamajām paaudzēm. Tās radīšanā D. Didro piesaistīja vairāk nekā 150 autoru. 17 teksta sējumi, kuru šķirkļi bija klasificēti alfabētiskā secībā, un 11 gravīru sējumi, kuri tika sakārtoti pēc tematikas, kā arī vairāki pielikumu un rādītāju sējumi tika izdoti no 1751. līdz 1772. gadam. “Prospektā” (Prospectus), kas tika izdots 1750. gadā, D. Didro formulēja “Enciklopēdijas” galveno mērķi – radīt vispārēju priekšstatu par cilvēka prāta centieniem visās jomās un visos laikos. D. Didro veidoja “Enciklopēdiju” kā zināšanu uzskaiti, to attīstības vēsturi, detalizētu pētījumu par to, kā katra zinātne saistīta ar visām citām zinātnēm. Tas bija strikti sakārtots un vienots kopums, kurā valdīja laikmeta modernās filozofijas kritiskais gars. Kārtojot un klasificējot D. Didro piedāvātā cilvēka zināšanu shēma pārtapa par heiristisku karti – tā ir vispārēja un racionāla topogrāfija, kas balstās uz to, ko mēs zinām saprotamajā un redzamajā pasaulē, rakstīja D. Didro 5. sējumā, šķirklī “Enciklopēdija”.

D. Didro bija novators romāna žanrā, dekonstruējot klasiski lineāru vēstījumu, variējot stāstījuma tempu un veidojot vairākas stāstītāja instances. Pazīstamākajos no romāniem – “Ramo brāļadēls” un “Žaks–fatālists un viņa saimnieks” – pārsvarā ir dialogs. Darbā “Ramo brāļadēls” stāstītājs Es risina sarunu ar Viņu – Žanu Fransuā Ramo, slavena komponista brāļadēlu, tiek skarti nepastāvības, savtīgu interešu, finanšu un morāles jautājumi, pārejot no vienas tēmas uz citu, no viena notikuma uz citu. “Žaks–fatālists un viņa saimnieks” ir virsrakstā minēto personāžu dialogs un risina determinisma un likteņa pavērsienu tēmas. Slavenajā antiklerikālajā memuāru romānā “Mūķene” D. Didro aizstāv indivīda tiesības pašnoteikties un izvēlēties savas dzīves ceļu un mērķi.

Ar buržuāzisko drāmu D. Didro radīja laikmeta garam atbilstošu teātri. Franču klasiskā teātra valdošo kaislību un jūtu analīzi nomainīja sociālās būtības un ģimenes saišu dominante. Teorētiskās esejas “Sarunas par Ārlaulības dēlu” un “Par dramatisko poēziju”, kuras tika izdotas kopā ar lugām, iestājas par dabiskuma un ticamības estētiku, un ikdienas izteiksmes stilam pietuvinātu valodu. Īpaša nozīme tajās tika piešķirta aktieru spēlei, kura integrē pantonīmas elementus. Teorētiskajā darbā “Paradokss par aktieri” D. Didro pauda pārliecību, ka meistarīgs aktieris netiecas emocionāli identificēties ar savu personāžu, bet racionāli kopē sevis izveidotu “ideālu modeli”, lai panāktu ticamu īstenības attēlojumu.

Elitārajā periodiskajā izdevumā “Literārā, filozofiskā un kritiskā korespondence” iekļautajos Luvras mākslas biennāļu apskatos “Saloni” D. Didro savas domas un spriedumus izklāstīja vēstuļu formā. Vēstules bija adresētas šī periodiskā izdevuma redaktoram baronam Melhioram fon Grimmam (Melchior von Grimm). Epistolārā forma sniedza brīvas izteiksmes iespējas un radīja iespaidu par mākslas darbu interpretācijas radošā procesa klātbūtni. Tādējādi D. Didro “Saloni” veidojās kā jauns žanrs, kurā saplūda literāri apraksti, precīzas detaļas, spilgti salīdzinājumi, specifiski tehniski elementi un mākslinieciskās un saturiskās kvalitātes izvērtējumi. Izklāsts veidojās kā skatītāja sajūtu apraksta un ekfrāzes kopums, pakāpeniski pārejot estētiskā teoretizējumā.

D. Didro darbu daudzveidība, dažādība un oriģinalitāte pārsniedz disciplinārās robežas. Viņa darbus nevar aprakstīt kā noslēgtu kopumu, to atvērtību drīzāk raksturo prasme uzdot uz refleksiju vedinošus jautājumus. Filozofiskus un literārus rakstus vieno tajos iekļautās idejas turpejošā un atpakaļejošā kustībā teoretizējot un ilustrējot. Viņa filozofijas centrālā tēze ir – ārpus materiālās pasaules nekas neeksistē. Pasaule rada pati sevi nemitīgā tapšanā, kurā cilvēks ir tikai mirklis un bailes no Dieva ir šķērslis tā attīstībai. D. Didro darbos iztirzātā morāle sakņojas ticībā, ka cilvēkam dabiski ir nepieciešams darīt labu, jāspēj rast personīgu laimi, jāpakārto savas intereses kopējam labumam un laimei.

Voltērs kritizēja sava laikabiedra milzīgo zinātkāri un interesi par dažādām zināšanu jomām, saucot viņu par philosophe pantophile ’visu mīlošu filozofu’. D. Didro bija viens no sava laika oriģinālākajiem un inovatīvākajiem rakstniekiem, vienlaikus filozofs, romānists, dramaturgs un mākslas kritiķis, tomēr liela daļa no viņa darbiem netika izdoti dzīves laikā, jo šo procesu stingri uzraudzīja cenzūra, tādējādi domātāja rakstu ierobežotā pieejamība atstāja negatīvu iespaidu uz viņa domas popularitāti. Tomēr D. Didro estētikai un buržuāziskās drāmas koncepcijai bija ievērojama ietekme uz romantisma priekštečiem. D. Didro ir sniedzis ieguldījumu 19. gs. reālisma attīstībā. 

D. Didro bija Prūsijas Karaliskās zinātņu akadēmijas (Königlich-Preußische Akademie der Wissenschaften) un Pēterburgas Imperiālās zinātņu un mākslu akadēmijas (Императорская академия наук и художеств в Санкт-Петербурге) biedrs.

Ievērojamākais 20. gs. skandāls par D. Didro darbu izcēlās 60. gados. 1962. gadā Žaks Rivets (Jacques Rivette) sadarbībā ar Žanu Grio (Jean Gruault) izveidoja teātra uzvedumu pēc D. Didro romāna “Mūķene”, ko režisēja Antuāns Busseijē (Antoine Bourseiller). Četrus gadus vēlāk pēc šī darba Ž. Rivets uzņēma filmu, bet, pēc reliģisko autoritāšu rosinājuma, tā tika aizliegta, pamatojot, ka filma var nopietni aizskart lielas iedzīvotāju daļas jūtas un ticību, kā arī radīt negatīvu franču sabiedrības tēlu ārpus Francijas. Pēc parakstu vākšanas filmas aizstāvībai aizliegums tika atcelts 1967. gadā. Notikums izraisīja lielu interesi par D. Didro romānu, kurš šai laikā sasniedza ievērojamus pārdošanas rādītājus.