Augstskolas struktūra tika veidota uz DVSI bāzes. Studijas tika nodrošinātas gan dienas, gan vakara, gan neklātienes nodaļā. Studijas tika organizētas divās plūsmās – ar latviešu un krievu mācību valodu. DPI sākotnēji tika organizētas divas fakultātes – Fizikas un matemātikas fakultāte un Filoloģijas fakultāte ar Latviešu valodas un literatūras un Krievu valodas un literatūras nodaļu. DPI attīstoties un pieaugot studentu skaitam, palielinājās fakultāšu un katedru skaits, kā arī tika reorganizētas esošās. 1954. gadā tika atvērta Dabaszinātņu fakultāte (1957. gadā pārdēvēta par Bioloģijas un ķīmijas fakultāti) un Vēstures fakultāte (slēgta 1960. gadā), 1987. gadā – Mūzikas pedagoģijas nodaļa. 70. gados visās PSRS augstskolās tika organizēta Sabiedrisko profesiju fakultāte, kuras mērķis bija sniegt studentiem teorētiskās un praktiskās iemaņas ārpus darba organizēšanā. DPI šāda fakultāte tika izveidota 02.1973. Fakultātes darbība pakāpeniski tika paplašināta, organizējot tajā jaunas nodaļas: Bibliotekāru vadītāju, Tūrisma instruktoru, Pionieru darba vadītāju, Deju kolektīvu vadītāju un citas.
Pēc Latvijas neatkarības atjaunošanas augstskolu mērķtiecīgi tika pārveidota par klasiska tipa universitāti, apvienojot humanitārās, dabas, tehniskās un sociālās zinātnes. Pēc institūta reorganizācijas par universitāti 1993. gadā DPU struktūru veidoja piecas fakultātes un divas nodaļas: Bioloģijas un ķīmijas fakultāte, Fizikas un matemātikas fakultāte, Fiziskās audzināšanas fakultāte, Humanitārā fakultāte, Mūzikas pedagoģijas fakultāte, Ekonomikas un socioloģijas nodaļa un Sākumskolas nodaļa. Sākot ar 1996. gadu, kad tika īstenotas izmaiņas augstskolas struktūrā, DPU darbojās trīs fakultātes (Dabaszinātņu un matemātikas, Humanitārā un Pirmskolas un pamatskolas pedagoģijas) un trīs nodaļas (Ekonomikas, Mūzikas pedagoģijas, Sporta pedagoģijas).
2022. gadā DU ir piecas fakultātes: Dabaszinātņu un matemātikas, Humanitārā, Izglītības un vadības (2003), Sociālo zinātņu (2001), Mūzikas un mākslu fakultāte.
Zinātniskās darbības īstenošanai pie DU darbojušies vairāki zinātniskie institūti un centri, atbilstoši prioritārajiem zinātņu virzieniem (matemātika, fizika, nanomateriāli un materiālu inženierzinātnes; bioloģija; izglītības zinātnes; reģionālistika, literatūra un mākslas): Ilgtspējīgas izglītības institūts (2003), Sociālo pētījumu institūts (2003), Komparatīvistikas institūts (2003), Mutvārdus vēstures centrs (2003), Gunta Liberta Inovatīvās mikroskopijas centrs (2004), Ekoloģijas institūts (2004), Sistemātiskās bioloģijas institūts (2005).
Veicot strukturālās reformas, lai īstenotu resursu koncentrāciju un novērstu pētījumu virzienu sadrumstalotību, kopš 2014. gada pie DU darbojas divi zinātniskie institūti – Dzīvības zinātņu un tehnoloģiju institūts ar Biosistemātikas, Biotehnoloģijas, Dizaina, Ekoloģijas, Lietišķās ķīmijas un Tehnoloģiju departamentiem un Humanitāro un sociālo zinātņu institūts ar četrām struktūrvienībām – Ilgtspējīgas izglītības centru, Kultūras pētījumu centru, Sociālo pētījumu centru un reģionālo studiju centru “Latgales pētniecības institūts”.