Augstskolas nosaukums kopš tās dibināšanas mainīts vairākas reizes, atspoguļojot strukturālās un juridiskās pārmaiņas, kā arī piederību noteiktam augstskolas tipam. Augstskolu izveidojot, tā tika nosaukta par Daugavpils Pedagoģisko institūtu (DPI). Par godu bijušajam Latvijas Komunistiskās partijas pirmajam sekretāram Jānim Kalnbērziņam Latvijas Padomju Sociālistiskās Republikas (LPSR) Ministru Padome 03.1986. pārdēvēja augstskolu par Jāņa Kalnbērziņa Daugavpils Pedagoģisko institūtu. Saskaņā ar LPSR Ministru Padomes 19.03.1990. lēmumu augstskola atguva nosaukumu DPI. Ar Latvijas Republikas (LR) izglītības ministra lēmumu 22.02.1993. augstskola tika pārdēvēta par Daugavpils Pedagoģisko universitāti (DPU). Stājoties spēkā jaunajai augstskolas satversmei, 13.10.2001. tā ieguva pašreizējo nosaukumu – Daugavpils Universitāte (DU).

Padomju okupācijas periodā DPI mērķus un uzdevumus noteica tā statūti, kas, tāpat kā citu augstākās izglītības mācību iestāžu darbības noteikumi, tika veidoti pēc vienota Padomju Sociālistisko Republiku Savienības (PSRS) augstāko mācību iestāžu modeļa. DPI galvenais mērķis bija sagatavot augsti kvalificētus skolotājus ar augstāko pedagoģisko izglītību.

Pēc Latvijas neatkarības atjaunošanas augstskolas darbības pamatmērķi tika definēti tās satversmēs. Pēc augstskolas reorganizācijas par universitāti DPU satversme (stājās spēkā 15.03.1993.) noteica, ka augstskolas mērķis bija kultūras, zinātnes un izglītības attīstīšana Latvijā, bet uzdevumi – kvalificētu speciālistu (primāri skolotāju) sagatavošanu, tālākizglītības programmu īstenošana un zinātnisko pētījumu veikšana.

Augstskolu pārveidojot par DU, tika paplašināts tās darbības profils, nodrošinot arī citu nozaru speciālistu sagatavošanu. DU uzdevumi tika definēti jaunajā satversmē, kura stājās spēkā pēc apstiprināšanas Saeimā 13.10.2001. DU galvenie mērķi ir augstas kvalitātes izglītības un pētniecības sniegšana un realizēšana dabas, humanitāro, izglītības un sociālo zinātņu jomās, veidojot intelektuālo bāzi Latgales reģiona attīstībai, kā arī latviešu nacionālās tautas identitātes un kultūras mantojuma attīstība un saglabāšana. Līdzās pamatmērķiem DU izvirzījusi ilgtermiņa stratēģisko mērķi – kļūt par vadošo zinātnisko institūciju Latvijā ārpus Rīgas, kļūt par inovāciju un tehnoloģiju attīstības centru un virzītāju un Austrumlatvijas attīstības vadošo spēku. DU kā reģionālās augstskolas mērķus un darbību lielā mērā ietekmē arī Latgales reģiona un Austrumlatvijas stratēģiskās specializācijas jomas un attīstības programmas.

Padomju otrreizējās okupācijas sākumā tika sākta aktīva izglītības sistēmas sovetizācija un standartizācija atbilstoši padomju izglītības sistēmai, kas iekļāva arī skolotāju sagatavošanu un apmācību. Skolotāju sagatavošanai 10.1944. tika atvērts divgadīgais Daugavpils Valsts skolotāju institūts (DVSI). DVSI darbs tika organizēts telpās, kur no 1923. līdz 1940. gadam darbojās pedagoģes un sabiedriskās darbinieces Valērijas Seiles vadītais institūts ar tādu pašu nosaukumu. Reorganizācijas rezultātā 1947. gadā divgadīgo institūtu pārveidoja par sešgadīgu, kur 1. kursā uzņēma audzēkņus ar pamatskolas izglītību, bet 5. kursā – ar vidusskolas. Saistībā ar pāreju uz vispārējo vidējo izglītību LPSR un prasību pēc pedagogiem ar augstāko izglītību 18.04.1952. DVSI tika reorganizēts par augstāko mācību iestādi – DPI – ar četrgadīgu mācību programmu.

Pēc Latvijas neatkarības atjaunošanas, ņemot vērā augstskolas studiju un zinātnisko potenciālu, DPI tika piešķirts universitātes statuss (22.02.1993.). Attīstot augstskolas darbību, 90. gados tika īstenots darbs pie DPU akadēmiskā un zinātniskā darba pārkārtojumiem un modernizācijas, iekļaujot universitāti demokrātiskas Latvijas un Eiropas izglītības sistēmā. Lai arī par prioritāru DPU darbības virzienu tika atzīta skolotāju sagatavošana visu līmeņu skolām visos mācību priekšmetos, pakāpeniski tika paplašināts studiju profils. Nozīmīga bija arī profesionālo, bakalaura, maģistra un doktora studiju programmu ieviešana. Balstoties uz augstskolas zinātniskā un zinātniskā potenciāla pieaugumu, studiju iespēju paplašināšanos un studiju kvalitātes paaugstināšanu, DPU 05.03.2001. tika pārveidota par DU, tā ievadot jaunu augstskolas attīstības posmu.

Lai novērtētu DU sasniegumus atbilstoši starptautiski noteiktiem kritērijiem un salīdzinātu to ar citām augstākās izglītības iestādēm Latvijā un pasaulē, DU piedalās vairākos starptautiska un nacionāla līmeņa reitingos un salīdzināšanas sistēmās. Starptautiskajā reitingā “SCImago Institutions Ranking 2021”, izvērtējot augstskolu pētniecības un inovāciju rezultātus un ietekmi uz sabiedrību, DU ierindota 737. vietā (iepriekšējā gadā – 817. vietā), kas ir piektais augstākais vērtējums starp Latvijas augstskolām. Eiropas un Centrālāzijas reģionālo augstskolu reitingā “QS Emerging Europe and Central Asia (EECA) 2022” starp 450 augstskolām DU ieņem 241.–250. vietu. Pirmo reizi šajā reitingā augstskola tika iekļauta 2019. gadā, kad ieņēma 213.–240. vietu.

DU ir valsts dibināta autonoma augstākās izglītības un zinātnes institūcija ar pašpārvaldes tiesībām un ir atvasināta publiska persona, ko garantē Latvijas Augstskolu likums. Atvasinātas publiskās personas statuss ļauj augstskolai pašai izvēlēties savu stratēģiju, prioritātes un noteikt budžeta sadalījumu. DU darbību regulē tādi normatīvie akti kā Augstskolu likums, Izglītības likums, Zinātniskās darbības likums, kā arī Boloņas process. Universitāte atrodas LR Izglītības un zinātnes ministrijas pārziņā.

Padomju okupācijas periodā augstskola bija pakļauta dažādām LPSR valsts pārvaldes struktūrām, kuras laika gaitā mainījās. DPI bija pakļauts LPSR Izglītības ministrijai (1952.–08.1959.; 05.1961.–09.1965.), LPSR Ministru Padomes Augstākās un vidējās speciālās izglītības Valsts komitejai (08.1959.–05.1961.; 10.1965.–09.1966.). Visilgāk – no 1966. līdz 1988. gadam – DPI atradās LPSR Augstākās un vidējās speciālās izglītības ministrijas pakļautībā.

Augstskolas struktūra tika veidota uz DVSI bāzes. Studijas tika nodrošinātas gan dienas, gan vakara, gan neklātienes nodaļā. Studijas tika organizētas divās plūsmās – ar latviešu un krievu mācību valodu. DPI sākotnēji tika organizētas divas fakultātes – Fizikas un matemātikas fakultāte un Filoloģijas fakultāte ar Latviešu valodas un literatūras un Krievu valodas un literatūras nodaļu. DPI attīstoties un pieaugot studentu skaitam, palielinājās fakultāšu un katedru skaits, kā arī tika reorganizētas esošās. 1954. gadā tika atvērta Dabaszinātņu fakultāte (1957. gadā pārdēvēta par Bioloģijas un ķīmijas fakultāti) un Vēstures fakultāte (slēgta 1960. gadā), 1987. gadā – Mūzikas pedagoģijas nodaļa. 70. gados visās PSRS augstskolās tika organizēta Sabiedrisko profesiju fakultāte, kuras mērķis bija sniegt studentiem teorētiskās un praktiskās iemaņas ārpus darba organizēšanā. DPI šāda fakultāte tika izveidota 02.1973. Fakultātes darbība pakāpeniski tika paplašināta, organizējot tajā jaunas nodaļas: Bibliotekāru vadītāju, Tūrisma instruktoru, Pionieru darba vadītāju, Deju kolektīvu vadītāju un citas.

Pēc Latvijas neatkarības atjaunošanas augstskolu mērķtiecīgi tika pārveidota par klasiska tipa universitāti, apvienojot humanitārās, dabas, tehniskās un sociālās zinātnes. Pēc institūta reorganizācijas par universitāti 1993. gadā DPU struktūru veidoja piecas fakultātes un divas nodaļas: Bioloģijas un ķīmijas fakultāte, Fizikas un matemātikas fakultāte, Fiziskās audzināšanas fakultāte, Humanitārā fakultāte, Mūzikas pedagoģijas fakultāte, Ekonomikas un socioloģijas nodaļa un Sākumskolas nodaļa. Sākot ar 1996. gadu, kad tika īstenotas izmaiņas augstskolas struktūrā, DPU darbojās trīs fakultātes (Dabaszinātņu un matemātikas, Humanitārā un Pirmskolas un pamatskolas pedagoģijas) un trīs nodaļas (Ekonomikas, Mūzikas pedagoģijas, Sporta pedagoģijas).

2022. gadā DU ir piecas fakultātes: Dabaszinātņu un matemātikas, Humanitārā, Izglītības un vadības (2003), Sociālo zinātņu (2001), Mūzikas un mākslu fakultāte.

Zinātniskās darbības īstenošanai pie DU darbojušies vairāki zinātniskie institūti un centri, atbilstoši prioritārajiem zinātņu virzieniem (matemātika, fizika, nanomateriāli un materiālu inženierzinātnes; bioloģija; izglītības zinātnes; reģionālistika, literatūra un mākslas): Ilgtspējīgas izglītības institūts (2003), Sociālo pētījumu institūts (2003), Komparatīvistikas institūts (2003), Mutvārdus vēstures centrs (2003), Gunta Liberta Inovatīvās mikroskopijas centrs (2004), Ekoloģijas institūts (2004), Sistemātiskās bioloģijas institūts (2005).

Veicot strukturālās reformas, lai īstenotu resursu koncentrāciju un novērstu pētījumu virzienu sadrumstalotību, kopš 2014. gada pie DU darbojas divi zinātniskie institūti – Dzīvības zinātņu un tehnoloģiju institūts ar Biosistemātikas, Biotehnoloģijas, Dizaina, Ekoloģijas, Lietišķās ķīmijas un Tehnoloģiju departamentiem un Humanitāro un sociālo zinātņu institūts ar četrām struktūrvienībām – Ilgtspējīgas izglītības centru, Kultūras pētījumu centru, Sociālo pētījumu centru un reģionālo studiju centru “Latgales pētniecības institūts”.

DU studentu skaita ziņā ir lielākā augstskola ārpus Rīgas.

1952./1953. gadā mācības DPI sāka 500 studenti. Atbilstoši padomju laika prasībām katru gadu stingri tika noteikts gan kopējais, gan katrā studiju programmā uzņemamo DPI studentu skaits. 1973./1974. gadā studentu skaits DPI bija pieaudzis līdz 2453, bet padomju okupācijas perioda beigās – 1989./1990. gadā – institūtā mācījās 2491 students.

Pēc neatkarības atjaunošanas studentu skaitu studentu skaits augstskolā līdz 21. gs. pirmās desmitgades vidum pakāpeniski un stabili pieauga, kā tas bija novērojams vairumā augstskolu. 1997./1998. gadā DU mācījās 3330 studenti, 2004./2005. gadā – 6356 studenti. Sākot ar 21. gs. pirmās desmitgades otro pusi DU studentu skaits pastāvīgi samazinājies, atspoguļojot vispārējo tendenci Latvijā. Studentu straujo sarukumu iespējams skaidrot gan ar demogrāfisko situāciju, gan ar cilvēku ekonomisko stāvokli, gan ar valsts finansējuma samazinājumu augstskolām. 2020./2021. gadā kopējais studentu skaits DU bija 2043.

DU vadījuši 10 rektori (līdz 1961. gadam lietoja amata nosaukumu “direktors”): Ivans Petrovs (1952–1953), Krišs Grašmanis (1953–1958), Vitālijs Bauskis (1958–1962), Anna Kalnbērziņa (1962–1970), Gunārs Gulbis (1971–1977), Oļegs Roždestvenskis (1977–1993), Bruno Jansons (1993–1998), Zaiga Ikere (2002–2007), Arvīds Barševskis (2007–2018), Irēna Kokina (2018–2023). Kopš 2023. gada DU rektors ir A. Barševskis.