Tādas ķīmiskās reakcijas kā degšana, rūgšana vai rūdas reducēšana par tīru metālu ir zināmas jau no cilvēces pirmsākumiem. Pirmās teorijas par vielu vai savienojumu pārveidošanos izteica grieķu filozofi, piemēram, Empedokls (Ἐμπεδοκλῆς), kurš minēja, ka jebkurš savienojums sastāv no četriem pamatelementiem: uguns, ūdens, gaisa un zemes. Viduslaikos ķīmiskās pārvērtības un ķīmiskās reakcijas pētīja alķīmiķi. Galvenais tā brīža mērķis alķīmiķiem, atskaitot svina pārvēršanu zeltā, bija mākslīga ķīmisko savienojumu iegūšana. Pirmais savienojums, kura iegūšana tika aprakstīta literatūrā, bija amonija hlorīds (NH4Cl), ko aprakstīja arābu alķīmiķis Džabirs ibn Haijāns (أبو موسى جابر بن حيّان). Vēlāk literatūrā bija atrodami veidi, kā karsējot ir iespējams iegūt neorganiskas skābes, piemēram, sērskābi (H2SO4) un slāpekļskābi (HNO3), no sulfātus un nitrātus saturošiem minerāliem.
Ķīmiskās reakcijas kā termina pirmsākumi meklējami apmēram 250 gadus tālā pagātnē. Termins veidojies agrīnajos eksperimentos, kas aprakstīja un klasificēja ķīmiskās vielas, nosaucot tās par elementiem un savienojumiem, kā arī teorijās, kas skaidroja novērotos procesus. Tieši ķīmiskās reakcijas jēdziena izveide ir ļāvusi definēt, kas ir ķīmija un kas tajā tiek pētīts. Šajā jēdziena izveides procesā ir jāizceļ divi notikumi. Viens no tiem ir franču ķīmiķa Antuāna Lavuazjē (Antoine Lavoisier) zinātniskā darbība. Grāmatā “Pamattraktāts par ķīmiju” (Traité élémentaire de chimie, 1789) A. Lavuazjē definēja, ka elements ir savienojums, ko ar ķīmiskās analīzes palīdzību nav iespējams sadalīt mazākās daļās, kā arī izcēla to, ka visas vielas sastāv no elementiem. Šajā grāmatā A. Lavuazjē aprakstīja to, ka rūgšanas procesā rodas ogļskābā gāze (CO2) un “vīna spirts” (domāts etanols, C2H5OH), kā arī publicēja vienu no pirmajiem ķīmiskās reakcijas vienādojumiem (vīnogu misa = ogļskābā gāze + “vīna spirts”). A. Lavuazjē tālāk min, ka ķīmijas eksperimentos ir jāpieņem, ka pastāv pilnīgs līdzsvars vai vienādība starp elementiem, kas atrodas savienojumos ķīmiskās reakcijas sākumā un beigās. Šādas pieejas un ķīmisko reakciju vienādojumu izmantošana ļāva citiem zinātniekiem darboties eksperimentālajā ķīmijā un definēt to kā kvantitatīvu zinātni. Otrs ievērojamais notikums ir atomu teorijas izveide. Angļu ķīmiķis Džons Daltons (John Dalton) postulēja, ka vielas sastāv no sīkām, nesadalāmām daļiņām jeb atomiem un ka viena elementa atomi ir unikāli. Viņš arī minēja to, ka šo atomu pārgrupēšanās vai apvienošanās ir ķīmisko reakciju pamatā un ļauj iegūt jaunas ķīmiskas vielas. Šīs teorijas izveide ļāva izskaidrot agrāk veiktos eksperimentus un novērojumus.