Politiskā darbība V. Vilsona politiskā karjera bija strauja. 1910. gadā Ņūdžersijas demokrāti aicināja politikā nepieredzējušo V. Vilsonu kandidēt pavalsts gubernatora vēlēšanās, un viņš tajās uzvarēja. V. Vilsons kā gubernators īstenoja reformas un vērsās pret tradicionālajām un korumpētajām partijas struktūrām. 1912. gada prezidenta vēlēšanās V. Vilsons jau kļuva par demokrātu kandidātu un kandidēja, sacenšoties ar esošo republikāņu prezidentu Viljamu Hovardu Taftu (William Howard Taft) un bijušo republikāņu prezidentu Teodoru Rūzveltu (Theodore Roosevelt). Tā bija unikāla situācija, kurā šie divi kandidāti sašķēla republikāņu balsis, un V. Vilsons tika ievēlēts par prezidentu tikai ar 6,3miljoniem jeb 41,8 % balsu, bet ieguva 435 no 531 balsīm ASV Elektoru kolēģijā.
V. Vilsona iekšpolitika bija vērsta uz liberālu sociāli ekonomisku reformu īstenošanu, sekojot 20. gs. pirmās divdesmitgades reformu perioda – progresīvisma (progressivism) – tendencēm. Viņš atjaunoja tradīciju prezidentam pašam uzstāties ASV Kongresā ar Konstitūcijā paredzēto ikgadējo vēstījumu par stāvokli valstī (State of the Union). V. Vilsona reformu vidū bija finanšu sistēmas reformas, tai skaitā būtiska muitas tarifu samazināšana, atvieglojot starptautisko brīvo tirdzniecību. 20. gs. sākumā muitas tarifi bija svarīga politiska problēma Rietumu pasaulē, īpaši ASV un Lielbritānijā.
Nozīmīga V. Vilsona reforma bija Federālās rezervju sistēmas (Federal Reserve System) izveidošana (1913). Šī sistēma pilda ASV centrālās bankas funkcijas, regulējot naudas tirgu, tai ir svarīga loma finanšu un bankas sistēmas krīzes gadījumos. V. Vilsona prettrestu likumdošana turpināja progresīvisma laikmeta tendences monopolu ierobežošanā un konkurences veicināšanā. V. Vilsona politika darba jautājumos bija centieni ierobežot bērnu darbu un kopumā regulēt darba attiecību un tiesību problēmas.
1916. gadā V. Vilsons atkārtoti uzvarēja prezidenta vēlēšanās, uzvarot republikāņu kandidātu Čārlzu Evansu Hjūzu (Charles Evans Hughes) un iegūstot 49,2 % balsu.
V. Vilsona prezidentūras laikā tika pieņemts un stājās spēkā (1920) 18. Konstitūcijas labojums par “sauso likumu” – alkohola tirdzniecības aizliegumu. V. Vilsons atbalstīja 19. Konstitūcijas labojumu par vēlēšanu tiesību piešķiršanu sievietēm (spēkā kopš 1920. gada).
V. Vilsona ārpolitika Pirmajā pasaules karā bija ilgstoši vērsta uz neitralitāti, kuru V. Vilsons solīja saglabāt 1916. gada prezidenta vēlēšanu kampaņas laikā. Tomēr pēc vēlēšanām ASV attīstījās militārās gatavības kustība (preparedness movement), tika palielināti bruņotie spēki. Vācijas neierobežotais zemūdeņu karš un vairāku ASV tirdzniecības kuģu nogremdēšana Atlantijas okeānā noveda pie lēmuma pieteikt karu Vācijai. Kongress pieteica karu Vācijai 06.04.1917. pēc V. Vilsona 02.04.1917. runas. 1917. gada jūnijā ASV spēki ieradās Francijā, bet kopš 1917. gada rudens piedalījās karadarbībā. 1918. gada vasaras un rudens kaujās Francijā ASV kaujas vienībām ģenerāļa Džona Dž. Peršinga (John J. Pershing) vadībā bija izšķiroša nozīme, kas piespieda Vāciju izstāties no kara.
08.01.1918. V. Vilsons, uzstājoties ASV Kongresa sēdē, nāca klajā ar Četrpadsmit punktu plānu (Fourteen Points). Tas paredzēja atklātu diplomātiju un atklātus līgumus, jūru navigācijas un tirdzniecības brīvību un ekonomisko barjeru nojaukšanu, atbruņošanos, teritoriālo jautājumu taisnīgu risinājumu un starptautiskas organizācijas – Tautu Savienības – izveidi. V. Vilsona politikas uzsvars uz tautu pašnoteikšanos izraisīja cerības koloniju tautās. No 1918. gada decembra līdz 1919. gada jūlijam V. Vilsons pavadīja Eiropā, piedaloties Parīzes miera konferencē un apmeklējot dažādas Eiropas valstis. V. Vilsons kopā ar Lielbritānijas premjerministra Deivida Loida Džordža (David Lloyd George), Francijas premjerministra Žorža Klemanso (Georges Clemenceau) un Itālijas premjerministra Vitorio Orlando (Vittorio Emanuele Orlando) vadītajām delegācijām veidoja “Lielo četrinieku”, kas pieņēma izšķirīgus lēmumus starptautiskajā politikā. V. Vilsons bija jauna tipa starptautiskas organizācijas – Tautu Savienības – dibināšanas iniciators. V. Vilsons parakstīja pēckara miera līgumus, tai skaitā Versaļas miera līgumu ar Vāciju. Konferences laikā iezīmējās nesaskaņas starp V. Vilsona jaunajām pieejām un Eiropas tradicionālo reālistiski cinisko politiku. V. Vilsons neatbalstīja Baltijas valstu neatkarības atzīšanu (ASV to atzina tikai 1922. gadā), bet viņa administrācijas laikā sākās amerikāņu pārstāvniecības misija Latvijā Vorvika Grīna (Warwick Greene) vadībā (04.–08.1919.) un Amerikas Palīdzības administrācijas (American Relief Administration) pārtikas un apģērbu piegādes karā izpostītajai Latvijai. 1920. gadā Latvijā sāka darboties ASV valsts departamenta komisijas vadītājs trijās Baltijas valstīs Evans Jangs (Evan E. Young).
Pirmā pasaules kara laikā ASV sadūrās ar patriotisku un nacionālistisku noskaņojumu vilni, piemēram, pretvācisku un vēlāk arī antikomunistisku kampaņu. V. Vilsons ar prezidenta direktīvu 1917. gadā izveidoja pirmo moderno ASV valsts propagandas biroju (Publiskās informācijas komiteja, Committee on Public Information), kas īstenoja, piemēram, kampaņas par valsts aizdevuma obligāciju pirkšanu un, piemēram, pārtikas un energoresursu taupīšanu.
1919. gada oktobrī Vilsons pārcieta insultu un nespēja strādāt. Daudzus lēmumus pieņēma pirmā lēdija Edīte Vilsone (dzimusi Bollinga, Bolling) un kabineta locekļi. Valstī bija nepieciešama kompetenta vadība pēckara ekonomisko problēmu un iekšpolitiskās situācijas saasināšanās dēļ, ko nevarēja nodrošināt aizstājēji. Streiki, kreisā terora un to izraisītā baiļu un panikas atmosfēra (t. s. “sarkanās briesmas”, red scare) noveda pie masveida arestiem un vairāku simtu kreiso emigrantu deportācijas ASV ģenerālprokurora A. Mičela Palmera (A. Mitchell Palmer) vadībā (t. s. Palmera reidi, Palmer Raids). Par V. Vilsona neveiksmi uzskata ASV Senāta atteikšanos ratificēt Versaļas miera līgumu 19.11.1919.; ASV arī nekļuva par Tautu Savienības dalībvalsti.
V. Vilsons bija cerējis kandidēt uz prezidenta amatu trešo reizi 1920. gada vēlēšanās, taču tas nebija iespējams gan viņa veselības stāvokļa, gan atbalsta trūkuma dēļ. Pēdējos mūža gadus V. Vilsons pavadīja Vašingtonā savā privātmājā, slimības dēļ viņam neizdevās atjaunot aktīvu darbību un pat atgriezties pie publikācijām.