Rīgas Lomonosova sieviešu ģimnāzija darbību uzsāka 13.10.1868. Skola tika nosaukta par godu krievu zinātniekam un dzejniekam Mihailam Lomonosovam (Михаил Васильевич Ломоносов) un bija pirmā sieviešu ģimnāzija Latvijas teritorijā ar krievu valodu kā mācību valodu. Pirmā pasaules kara laikā, 1915. gadā, ģimnāziju evakuēja uz mūsdienu Ukrainas teritoriju, un Rīgā tās darbība vairs netika atjaunota.

Lomonosova ģimnāzija tika dibināta, pamatojoties uz Krievijas Impērijas Tautas apgaismības ministrijas 10.05.1860. apstiprināto Nolikumu par sieviešu skolām, un ģimnāzijas darbības galvenais mērķis bija paplašināt meiteņu izglītību. Skola tika izveidota kā krievu ģimnāzija, sniedzot krievu sabiedrībai iespēju iegūt izglītību dzimtajā valodā, un viens no tās dibināšanas mērķiem arī bija sekmēt Krievijas Impērijas īstenoto pārkrievošanas politiku Baltijas guberņās. Sievietēm iespējas iegūt ģimnāzijas līmeņa izglītību Baltijas guberņās bija ierobežotas, tādēļ Lomonosova sieviešu ģimnāziju apmeklēja arī ievērojams skaits latviešu tautības meiteņu. Iegūtā izglītība krievu valodā pavēra arī plašākas iespējas meklēt mājskolotājas vietu. Ģimnāzijas izvēli veicināja arī daļas latviešu sabiedrības vēlme mazināt vācbaltiešu dominējošo stāvokli.

Ģimnāzija bija pakļauta Krievijas Impērijas Tautas apgaismības ministrijai un Tautas Tērbatas mācību apgabala kuratoram. Pēc Tērbatas mācību apgabala pārdēvēšanas par Rīgas mācību apgabalu 1893. gadā ģimnāzija turpināja atrasties šā mācību apgabala pakļautībā. Ģimnāzijas darbu un mācību procesu vadīja un pārraudzīja ģimnāzijas Aizbildņu padome un Pedagoģiskā padome. Aizbildņu padome bija atbildīga par saimnieciskajiem un finanšu jautājumiem, tostarp ģimnāzijas ēkas celtniecību un uzturēšanu, finanšu līdzekļu piesaisti skolas darbības nodrošināšanai, mācību maksu, kā arī audzēkņu materiālās labklājības veicināšanu. Abu padomju sastāvā darbojās ģimnāzijas galvenā uzraudze (no 1881. gadu – priekšniece), kura vadīja klases audzinātājas (krievu – классная дама).

Ideja par Rīgas krievu iedzīvotāju izglītības paplašināšanu radās 19. gs. 60. gadu vidū. Zēnu izglītošanai tika dibināta Aleksandra vīriešu ģimnāzija Rīgā. Savukārt krievu zinātnieka M. Lomonosova 100. nāves gadadienas atceres svinību laikā, 06.04.1865., Rīgas krievu sabiedrības pārstāvji formulēja ieceri par krievu sieviešu ģimnāzijas izveidi Rīgā. Ar Baltijas ģenerālgubernatora Pjotra Šuvalova (Пётр Андреевич Шувалов) atbalstu 22.05.1865. tika izveidota speciāla komiteja ģimnāzijas projekta izstrādei un finanšu līdzekļu piesaistei. Lēmumu par Lomonosova sieviešu ģimnāzijas dibināšanu Rīgā Krievijas Impērijas Valsts padome pieņēma 11.07.1868., bet tās svinīgā atklāšana notika 13.10.1868. Sākotnēji skola atradās īrētās telpās Marijas ielā (agrāk – Jaunā iela), kas nebija piemērotas skolnieču apmācībām. 1871. gadā to pārcēla uz ēku Raiņa bulvārī 29 (agrāk – Troņmantnieka bulvāris), kuru skolas vajadzībām projektēja arhitekts Jānis Frīdrihs Baumanis.

Skolu uzturēja no Krievijas Impērijas Valsts Kases līdzekļiem, Rīgas pilsētas dotācijām, audzēkņu mācību maksas un ziedojumiem. Sākotnēji mācību maksa ģimnāzijā bija 30 rubļu gadā, bet 19. gs. 90. gadu sākumā tā bija pieaugusi līdz 60 rubļiem gadā. Trūcīgākās skolnieces no mācību maksas tika atbrīvotas vai arī viņu mācību maksu apmaksāja ģimnāzijas mecenāti. Audzēkņu finansiālajam atbalstam arī izveidoja Rīgas Lomonosova sieviešu ģimnāzijas trūcīgo skolēnu biedrību.

Pēc Pirmā pasaules kara sākuma 1915. gadā skolu evakuēja uz Heņičesku Ukrainas teritorijā. Tur tā pārtrauca darbību un Rīgā vairs netika atjaunota. Ar Rīgas pašvaldības atļauju 1919. gadā tika izveidota Rīgas pilsētas krievu vidusskola, kas pretendēja uz Lomonosova ģimnāzijas tiesiskās pēctecības statusu, taču šī pretenzija oficiāli netika atzīta.

Ģimnāzija darbu sāka ar divām sagatavošanās klasēm un trim ģimnāzijas klasēm. Pieaugot skolnieču skaitam, tika atvērtas arī paralēlklases. Turpmākajos mācību gados skolā atvēra ceturto, piekto, sesto un septīto ģimnāzijas klasi. Nokārtojot attiecīgos eksāmenus, ģimnāzijas absolventes ieguva mājskolotājas tiesības.

Lai paplašinātu sieviešu ģimnāziju mācību programmu, Krievijas Impērijas Tautas apgaismības ministrija 1870. gadā apstiprināja Nolikumu par sieviešu ģimnāzijām un proģimnāzijām. Pamatojoties uz šo nolikumu, Tērbatas mācību apgabala kurators 21.11.1874. izdeva rīkojumu par astotās pedagoģiskās klases atvēršanu sieviešu ģimnāzijās. Lomonosova ģimnāzijā šāda klase tika atvērta 1877./1878. mācību gadā.

Jaunā ģimnāzijas struktūra paredzēja, ka pamatklašu absolventes saņēma ģimnāzijas atestātu, bet astotās pedagoģiskās klases audzēknes ieguva mājskolotājas tiesības. Astotā pedagoģiskā klase tika atvērta tikai tad, ja mācībām pieteicās ģimnāzijas absolventes ar pietiekamu zināšanu līmeni.

Visu Lomonosova ģimnāzijas pastāvēšanas laiku skolā uzņēma tikai meitenes. Pirmajā klasē uzņēma meitenes vecumā no 9 līdz 12 gadiem, otrajā – no 10 līdz 13 gadiem, trešajā – no 11 līdz 14 gadiem, ceturtajā – no 12 līdz 15 gadiem, piektajā – no 13 līdz 16 gadiem, sestajā – no 14 līdz 17 gadiem, bet septītajā – no 15 līdz 18 gadiem. Astotā pedagoģiskā klasē uzņēma sieviešu ģimnāzijas absolventes, kuras bija ieguvušas atestātu par ģimnāzijas pamatklašu beigšanu.

Skola tika veidota kā krievu ģimnāzija, tomēr tajā uzņēma dažādu tautību audzēknes, ko apliecina dati par skolnieču reliģisko piederību. 1868. gada rudenī mācības ģimnāzijā uzsāka 63 audzēknes. Interese par iestāšanos ģimnāzijā bija tik liela, ka jau 01.1869. papildus uzņēma vēl 67 audzēknes. No 130 audzēknēm 89 % piederēja pareizticībai, 6 % – luterānismam, 3 % – katoļticībai, 1 % – vecticībai un 1 % – anglikānismam. 1877./1878. mācību gadā ģimnāzijas audzēkņu skaits sasniedza 251. No tām 79 % bija pareizticīgas, 9,9 % – jūdaistes, 5,2 % – katoles, 4,8 % – luterānes, bet 0,8 % piederēja vecticībai. 1891./1892. mācību gadā ģimnāzijā mācījās 307 skolnieces, no kurām 62,2 % bija pareizticīgas, 19 % – luterānes, 8 % – katoles, 5,5 % – jūdaistes, 3,6 % – vecticībnieces, 1 % – reformātes, bet 0,7 % – karaītes.

Pirmajā skolas darbības gadā mācību darbu nodrošināja 12 pedagogi, bet 1890. gadu sākumā – 19 pedagogi.

Skolā strādāja ievērojami Latvijas kultūras un sabiedriskie darbinieki, piemēram, Vilis Olavs, mācītājs Pauls Gailītis, teologs Ludvigs Adamovičs, arhitekts Makss Šervinskis (Max Scherwinsky).

Ievērojamākās absolventes bija rakstniece Ivande Kaija, pedagoģes Natālija Draudziņa un Marija Millere, valodnieces Anna Ābele un Elza Ābele, tulkotāja Marija Eglīte, sabiedriskā darbiniece Milda Salnā.