Natālijas Draudziņas 1895. gadā dibinātā skola tika izveidota kā privāta mācību iestāde meitenēm ar nosaukumu – N. Draudziņas II šķiras četrklašu meiteņu skola. 1906. gadā skolai piešķīra privātas sieviešu ģimnāzijas tiesības, un tā tika pārdēvēta par N. Draudziņas sieviešu ģimnāziju. Pēc neatkarīgas Latvijas valsts izveides 1919. gadā skola ieguva N. Draudziņas vidusskolas nosaukumu, bet 1925. gadā tai atjaunoja ģimnāzijas nosaukumu, ko tā saglabāja līdz padomju okupācijai. Pēc padomju okupācijas 09.1940. skolu pārdēvēja par Rīgas 7. vidusskolu, bet vācu okupācijas laikā – par Rīgas 3. vidusskolu. Ņemot vērā N. Draudziņas nopelnus izglītībā, 01.1945. skolai piešķīra Rīgas N. Draudziņas 7. vidusskolas nosaukumu. Laikposmā no 1982. līdz 1989. gadam N. Draudziņas vārds no skolas nosaukuma atkārtoti tika svītrots, bet 1989. gadā tas tika atjaunots. 1991. gadā skola atguva ģimnāzijas statusu un nosaukumu, savukārt kopš 2011. gada tās nosaukums ir Rīgas N. Draudziņas vidusskola.

Lai paplašinātu meiteņu izglītības iespējas, N. Draudziņa 1895. gadā dibināja savā vārdā nosauktu meiteņu skolu ar latviešu valodu kā mācību valodu. Tā bija idejisks turpinājums N. Draudziņas meiteņu skolai, kas darbojās Jelgavā no 1887. līdz 1894. gadam. Mācību iestādes atvēršanu Rīgā atbalstīja Tērbatas mācību apgabala Vidzemes guberņas tautskolu inspektors Ernests Grāvītis un Kurzemes guberņas tautskolu inspektors Fricis Brīvzemnieks, kurš piedalījās skolas mācību programmas izstrādē. Paplašinot skolas darbību, 1904. gadā tai piešķīra I šķiras meiteņu skolas tiesības, 1906. gadā – privātās sieviešu ģimnāzijas tiesības, kā arī tiesības izveidot savu komisiju mājskolotāju eksāmenu rīkošanai. 1910. gadā skolu pielīdzināja Krievijas Impērijas Tautas apgaismošanas ministrijas sieviešu ģimnāzijām.

Pēc skolas dibināšanas mācības sākotnēji notika N. Draudziņas dzīvoklī. Pieaugot audzēkņu skaitam, 1896. gadā mācību iestādi pārcēla uz īrētām telpām Ģertrūdes ielā 30, 1900. gadā – Ģertrūdes ielā 24, bet 1910. gadā – uz ēku Ģertrūdes ielā 32, ko pēc arhitekta Eižena Laubes projekta skolas vajadzībām uzcēla par N. Draudziņas līdzekļiem.

Pirmā pasaules kara laikā, 1915. gadā, N. Draudziņas ģimnāziju evakuēja uz Rjazaņas guberņu Iekškrievijā. 10.1916. N. Draudziņai izdevās panākt skolas darbības atjaunošanu Tērbatā. 04.1918. viņa atgriezās Rīgā, lai saņemtu vācu okupācijas pārvaldes atļauju atvērt skolu ar latviešu mācību valodu. Atļauju neizsniedza, tādēļ mācības notika skolotāju dzīvokļos. Skolas darbību atjaunoja 01.1919., bet tā paša gada pavasarī mācību iestādi nacionalizēja Padomju Latvijas valdība, atstādinot N. Draudziņu no direktores amata un par direktoru ieceļot vienu no skolas pedagogiem Kārli Šopu.

Līdz 1940. gadam skolu uzturēja no audzēkņu mācību maksas un ziedojumiem. Starpkaru periodā, izveidojoties plašam skolu tīklam, N. Draudziņas ģimnāzijā būtiski samazinājās audzēkņu skaits, kas negatīvi ietekmēja skolas finansiālo stāvokli. Skolas uzturēšanai Izglītības ministrija piešķīra pabalstu skolotāju algošanai. Mācību maksa ģimnāzijā 1924./1925. mācību gadā bija 140 lati gadā, bet 1930./1931. mācību gadā tā sasniedza 160 latus gadā. Trūcīgajām skolniecēm piemēroja pazeminātu mācību maksu vai pilnībā atbrīvoja no tās. Viņu finansiālajam atbalstam no 1909. līdz 1918. gadam darbojās N. Draudziņas ģimnāzijas trūcīgo skolnieču palīdzības biedrība.

Pēc Padomju Sociālistisko Republiku Savienības (PSRS) īstenotās Latvijas okupācijas Latvijas Padomju Sociālistiskās Republikas (PSR) Ministru kabinets 13.08.1940. pieņēma lēmumu par dažu valsts, visu privāto un sabiedrisko skolu nodošanu pašvaldību uzturēšanā. Cenšoties saglabāt skolas nosaukumu un vēsturisko pēctecību, N. Draudziņa iesniedza priekšlikumu par N. Draudziņas ģimnāzijas, N. Draudziņas pamatskolas, skolas ēkas un visa skolai piederošā īpašuma nodošanu dāvinājumā Rīgas pilsētai. Saskaņā ar Izglītības tautas komisāra rīkojumu N. Draudziņas ģimnāziju 15.09.1940. slēdza. Pārņemot tās arhīvu, ēku, mēbeles, inventāru, bibliotēku un citu mantu, Rīgas pilsēta izveidoja Rīgas 7. vidusskolu, neievērojot N. Draudziņas lūgumu atstāt viņas vārdu skolas nosaukumā.

Vācu okupācijas periodā, 1941.–1944. gadā skolas telpās tika izvietota vācu armijas lazarete, bet mācības tika nodrošinātas Rīgas pilsētas 1. ģimnāzijas telpās un citur. Šajā laikā N. Draudziņu atcēla no direktores amata, piešķirot viņai goda direktores titulu. Kopš 1971. gada skola atrodas Bruņinieku ielā 24a. No 1975. līdz 1983. gadam tika īstenota apjomīga ēkas rekonstrukcija, uzbūvējot trīs jaunus korpusus, tostarp sporta zāli un peldbaseinu.

N. Draudziņas vidusskola ir Rīgas pilsētas pašvaldības padotībā esoša vispārējās pamatizglītības un vidējās izglītības iestāde, tās tiesiskais pamats ir Izglītības likums, Vispārējās izglītības likums, uz to pamata izdotie Ministru kabineta noteikumi un citi spēkā esošie normatīvie akti, kas saistīti ar izglītības jautājumiem, kā arī izglītības iestādes nolikums.

Līdz 1917. gadam skola bija pakļauta Rīgas mācību apgabala kuratora un Vidzemes guberņas tautskolu direktora uzraudzībai. No 1919. līdz 1940. gadam tās darbību pārraudzīja un kontrolēja Izglītības ministrijas Skolu departaments. Vācu okupācijas periodā skolas darbība bija pakļauta Rīgas pilsētas Izglītības nodaļai (1941–1942) un Izglītības un kultūras ģenerāldirekcijai (1942–1944). Padomju okupācijas periodā skola atradās Latvijas PSR Izglītības ministrijas (līdz 1946. gadam – Tautas izglītības komisariāts) pakļautībā.

1895./1896. mācību gadā skola darbu sāka ar divām klasēm, bet turpmākajos gados atvēra trešo un ceturto klasi. 1903. gadā līdztekus četrām pamatklasēm izveidoja piekto pedagoģisko klasi, kurā audzēknes sagatavoja Rīgas mācību apgabala rīkotajiem mājskolotāju pārbaudījumiem. 1904./1905. mācību gadā skola ieguva I šķiras septiņu klašu meiteņu skolas tiesības. Šajā mācību gadā tajā darbojās piecas pamatklases. Pēc sieviešu ģimnāzijas tiesību iegūšanas 1907./1908. mācību gadā atvēra septīto ģimnāzijas klasi un astoto pedagoģisko klasi mājskolotāju sagatavošanai.

Starpkaru periodā N. Draudziņas vadītā skola darbojās kā humanitārā ģimnāzija ar diviem nozarojumiem – latīņu un jauno valodu. Atbilstoši Latvijas izglītības sistēmai no 1919. līdz 1934. gadam tajā bija četras vidusskolas klases – pirmā (zemākā), otrā, trešā un ceturtā (augstākā). Sākot ar 1934./1935. mācību gadu, vidusskolas kurss tika pagarināts līdz pieciem gadiem un mainījās klašu uzskaitījums: piektā (zemākā), ceturtā, trešā, otrā un pirmā (augstākā) klase. Papildus darbojās divas sagatavošanas klases iestājai ģimnāzijā. Sākot ar 1934./1935. mācību gadu, ģimnāzijas sagatavošanas klases pievienoja N. Draudziņas pamatskolai.

Padomju okupācijas periodā skolai pievienoja N. Draudziņas pamatskolu. Tajā īstenoja pamatizglītību no 1. līdz 7. klasei un vidējo izglītību no 8. līdz 12. klasei, no 1948. gada – pamatizglītību no 1. līdz 8. klasei un vidējo izglītību 9.–12. klasē, bet no 1951. gada mācības notika 1.–11. klasē. 1952. gadā skolu apvienoja ar Rīgas 30. septiņgadīgo skolu. Okupācijas perioda beigās atkal pārgāja uz 12 klašu izglītību.

1996. gadā skolas reorganizācijas rezultātā no N. Draudziņas ģimnāzijas nodalīja 1.–6. klases, izveidojot Rīgas Centra sākumskolu. Ģimnāzijā turpināja īstenot pamatizglītības otrā posma (7.–9. klase) un vidējās izglītības posma (10.–12. klase) programmas. Optimizējot Rīgas skolu tīklu, 2011. gadā N. Draudziņas ģimnāziju apvienoja ar Rīgas 99. vidusskolu, izveidojot Rīgas N. Draudziņas vidusskolu. 2013. gadā tai pievienoja Rīgas Centra sākumskolu.

Pirmajā (1895./1896.) darbības gadā mācības skolā sāka 69 audzēknes, bet mācību procesu nodrošināja četri skolotāji. Turpmākajos darbības gados audzēkņu skaits ievērojami pieauga. 1910./1911. mācību gadā skolā mācījās 596 audzēknes, bet 1915. gadā to skaits pārsniedza 700. Skolas evakuācija uz Tērbatu būtiski ietekmēja audzēkņu skaitu: 1916./1917. mācību gadā tajā mācījās 296 audzēknes, bet 1917./1918. mācību gadā – 340. Skolai darbojoties Tērbatā, vairāk nekā 50 % no skolas audzēknēm bija igaunietes.

Līdz 1940. gadam skolā uzņēma tikai meitenes, taču starpkaru periodā sagatavošanas klasēs uzņēma arī zēnus, kurus ieskaitīja kopējā skolēnu skaitā. 1929./1930. mācību gadā skolā mācījās 133 skolēni (128 meitenes un 5 zēni) un tajā strādāja 22 skolotāji, bet 1937./1938. mācību – 487 skolnieces un 30 skolotāji.

Pēc padomju okupācijas skolā uzņēma gan meitenes, gan zēnus. 1940. gadā rudenī mācības uzsāka 650 skolēni. Padomju okupācijas perioda beigās, 1988./1989. mācību gadā skolā mācījās 1985 skolēni, kas ir lielākais audzēkņu skaits visā skolas pastāvēšanas laikā. Pēc Latvijas neatkarības atjaunošanas skolēnu skaits ievērojami samazinājās, taču tas pakāpeniski ir audzis. 2011. gadā skolā mācījās vairāk nekā 450 skolēni, bet 2025./2026. gadā – 924. 

N. Draudziņas vidusskolas direktori: N. Draudziņa (1895–1941), Kārlis Šops (1919), Vasilijs Balodis (1941–1944), Andrejs Stūrsteps (1944–1948), Eleonora Puķudrava (1948–1956), Erna Eglova (1956–1957), Kārlis Priedītis (1957–1966), Maija Kalnarāja (1966–1973), Antons Rudzis (1973–1979), Gunvaldis Gudermanis (1979–1981), Irēna Bitlere (1981–1990), Māris Sika (1990–2011), Pēteris Ševčenko (2011–2024), Māris Zāģeris (2024–2025), p.i. Ineta Rudzīte (2025–2026), p.i. Kitija Umbraško (2026–2026), Sarmīte Arbidāne (kopš 2026. gada).

Skolā strādājuši ievērojami Latvijas kultūras un sabiedriskie darbinieki, piemēram, rakstnieks Vilis Plūdons, komponisti Emīls Dārziņš un Marija Gubena, valodnieki Kārlis Mīlenbahs un Rasma Sināte, dzejniece Zinaīda Lazda, pedagogs Juris Bebris, matemātiķis Kārlis Kaufmanis, teologs Eduards Zicāns un citi.