Uga Skulme kā vērienīgais gleznotājs un asprātīgais kritiķis visu dzīvi veltīja radošajam darbam. 20. gs. 20. gados U. Skulmes spilgtie formas meklējumi izcēlās ar izteikti novatorisku pieeju, bet 30. gados, kad rokraksts vairāk ievirzījās reālisma gultnē, ainavās atspoguļoja Latvijas dabas krāsainību un daudzveidīgo savdabību.

U. Skulme dzimis mājsaimnieces Jūlijas un kaļķu deģa Jēkaba ģimenē. Vecākais brālis Oto Skulme – gleznotājs un scenogrāfs, dēls Jurģis Skulme – gleznotājs. U. Skulme 1901.–1903. gadā mācījās Ķestera skolā, 1903.–1909. gadā – Jēkabpils tirdzniecības skolā, kur zīmēšanu apguva pie teātra dekoratora Jāņa Kugas, 1909.–1912. gadā – Dubultu ģimnāzijā, 1912.–1913. gadā – Aleksandra ģimnāzijā Rīgā. 1913. gadā apmeklēja Jūlija Madernieka mākslas studiju Rīgā. 1913.–1914. gadā U. Skulme studēja Pēterburgas universitātes (Петербургский университет) Juridiskajā fakultātē, vienlaicīgi papildinot zināšanas Ķeizariskās mākslas veicināšanas biedrības skolā (Школа Императорского Общества поощрения художеств). Brāļa Oto ietekmē viņš vēlējās pievērsties mākslai, bet vecāki šo nodomu neatbalstīja, un tāpēc 1914. gadā viņš iestājās Ķeizariskās Mākslas akadēmijas (Императорская Академия художеств) arhitektūras nodaļā. Pēc mācībām karaskolā, Pirmā pasaules kara laikā, 1917. gadā U. Skulme dienēja Kaukāza frontē tagadējās Turcijas teritorijā, bet decembrī iestājās Petrogradas Valsts Brīvās mākslas darbnīcās (Государственные свободные художественные учебные мастерские) pie krievu gleznotāja Kuzmas Petrova-Vodkina (Кузьма Сергеевич Петров-Водкин).

1914. gadā U. Skulme pirmoreiz piedalījās Mākslas veicināšanas biedrības grafikas izstādē Rīgā, taču tikai 20. gs. 20. gados nobrieda viņa individuālais izteiksmes veids. Pēc atgriešanās dzimtenē no 1920. līdz 1941. gadam U. Skulme strādāja par zīmēšanas un mākslas vēstures skolotāju dažādās Rīgas skolās un mākslas studijās. 1921. gadā viņš iestājās progresīvajā Rīgas mākslinieku grupā, kuras biedrs bija brālis O. Skulme. Tolaik jaunais mākslinieks jūsmoja par franču pūristu žurnāla L’Esprit Nouveau idejām. Viņa elks bija spāņu gleznotājs Pablo Pikaso (Pablo Picasso), kura iespaidā kubisma formas meklējumi izpaudās dzimtās Jēkabpils ainavās ar mājām kā rotaļu klucīšiem (“Jēkabpils ainava”, 1921). U. Skulmi sevišķi radoši iespaidoja 1923. gada ceļojums ar Kultūras fonda stipendiju uz Parīzi, kur viņš iepazina P. Pikaso neoklasicisma posma paraugus. 1923. gadā gleznotās kompozīcijas “Koncerts”, “Čigāni”, “Lieldienas” un “Klusā daba ar mūzikas instrumentiem” izceļas ar pārspīlēti masīvu figūru un priekšmetu apjomiem. Ap 1924. gadu U. Skulme pievērsās pilnīgi pretējam, izteikti reālistiskajam jaunās lietišķības virzienam, ko apliecināja izceltā zīmējuma dominante un kompozīcijas stīvi atturīgā kopnoskaņa (“Pašportrets”, 1926; “Elizabetes Skulmes portrets”, 1927; “Akts”, 1928). 1927. gadā traģiski gāja bojā sieva Elza, un dīvainais darbs ar diviem ģindeņiem “Skeleti” (1928) atklāj gleznotāja depresīvo noskaņojumu.

30. gados U. Skulme gleznoja kompozīcijas gan ar sieviešu aktiem (“Jūrmalā”, 1936), gan žanra ainas (“Kaļķu ceplis”, 1936; “Pļauja”, 1937), taču visaizrautīgāk pievērsās dzimtajai ainavai. Rokraksts kļuva arvien gleznieciski ekspresīvāks, uzsverot temperamentīgu triepienu un krāsu skalas daudzveidību (“Vakars”, 1930). U. Skulme kā kaislīgs kolekcionārs ceļoja pa visu Latviju ar vēlmi atklāt katras mazpilsētas vai lauku stūrīša savdabīgo garu. Jēkabmiesta mammas puķu dārzam pievienojās Andrejsala un Viesturdārzs Rīgā, Ogre, Kokneses pilsdrupas, bet 1938.–1940. gadā tika radītas vairākas Kurzemes jūrmalciemu – Pitraga, Košraga, Mazirbes un Saunaga – ainavas. Īpaši tuvas U. Skulmem bija vējdzirnavas, kuras aizrautīgi tika meklētas malu malās, lai tās iemūžinātu uz audekla (“Vējdzirnavas”, 1936).

1941. gadā U. Skulme strādāja Valsts Mākslas muzejā par bibliotekāru un grafikas kabineta vadītāju, darbojās Latvijas PSR Mākslinieku savienības organizācijas komitejā un tika deleģēts uz PSRS Mākslinieku savienības kongresu Maskavā. Otrā pasaules kara laiku pavadīja Tukuma apkaimē un 1942. gadā ārstam Krišjānim Katlapam palīdzēja izveidot Irlavas mākslas muzeju.

1945. gadā U. Skulme kļuva par LPSR Mākslinieku savienības biedru un Valsts mākslas akadēmijas pasniedzēju. Līdz 1951. gadam viņš vadīja zīmēšanas katedru, 1946. gadā tika ievēlēts par profesoru (apstiprināts 1947. gadā), no 1951. līdz 1963. gadam pasniedza zīmēšanu. 50. gados mākslinieks vasarās gleznoja Lucavsalā un Skultē.

No 1919. gada U. Skulmes raksti publicēti dažādos laikrakstos un žurnālos, kā arī “Latvijas konversācijas vārdnīcā” (1927–1940; izdevējs “A. Gulbja apgāds”). 1922. gadā viņš bija satīriskā žurnāla “Ho‑Ho” redaktors, no 1928. līdz 1940. gadam – literārā mēnešraksta “Daugava” līdzstrādnieks, vai katrā numurā varēja lasīt viņa esejas par izstādēm un atsevišķiem mākslas darbiem. 1942. gadā izdots U. Skulmes sastādītais albums “Aleksandrs Junkers. Kokgrebumi”, 1954. gadā – monogrāfija “Janis Rozentāls” (ar līdzautoru Arturu Lapiņu), 1957. gadā – grāmata “Akvarelis” (abas: Latvijas Valsts izdevniecība).

No 1927. līdz 1939. gadam U. Skulme piedalījās latviešu mākslas izstādēs Stokholmā, Oslo, Maskavā, Ļeņingradā, Briselē, Helsinkos, Tallinā, Tērbatā, Varšavā, Krakovā, Vīnē, Prāgā, Budapeštā, Kauņā, Kopenhāgenā, Parīzē un Londonā. Mākslinieka darbi glabājas Latvijas Nacionālajā mākslas muzejā, Bauskas, Jelgavas, Tukuma muzejos un privātkolekcijās.

Iespējams, pateicoties tieši 20. gs. sākuma mazpilsētas piesātinātajai gaisotnei, Jēkabpils puisis izveidojās par rokrakstā neatkārtojamu gleznotāju un zīmētāju, par mākslas kritiķi ar asi vērtējošu spalvu un audzēkņu cienītu pedagogu, par spilgti radošu personību, kas atstājusi paliekošas pēdas Latvijas 20. gs. mākslas vēsturē, bet it īpaši ievērojami ir 20. gadu sākuma meklējumi klasiskā modernisma kontekstā.

1925. un 1927. gadā piešķirta Latvijas Kultūras fonda prēmija.