Nākamais dziedātājs bija vienīgais bērns itāļu imigrantu ģimenē un piedzima traumatiskās dzemdībās (cita starpā tajās tika neatgriezeniski bojāta kreisās auss bungādiņa, tādēļ viņam visu mūžu bija traucēta dzirde). Viņa māte strādāja par vecmāti un vietējā itāļu kopienā izcēlās ar sabiedrisku un politisku aktivitāti, bet tēvs, būdams analfabēts, pelnīja iztiku kā profesionāls bokseris, ugunsdzēsējs un t. s. sausā likuma laikā (20. gs. 20. un 30. gados) – arī kā nelegālas dzertuves īpašnieks. F. Sinatra nepabeidza vidusskolu un nekad neiemācījās pazīt notis, taču jau agrā vecumā aizrāvās ar mūziku un pusaudža gados sāka dziedāt tēva bārā, bet drīz pēc tam arī Hobokenas klubos un radio.

Kopš 1935. gada F. Sinatra bija vokālās grupas Hoboken Four solists. 1939. gadā kļuva par Harija Džeimsa (Harry James) svinga orķestra dziedātāju un veica pirmos ierakstus, kuri ievērību guva dažus gadus vēlāk, kad F. Sinatra jau bija izpelnījies atzinību kā Tomija Dorsija (Tommy Dorsey) orķestra vokālists. Atšķirībā no citām slavenībām, kuru pamatauditoriju veidoja pieaugušie, viņa kaislīgākie cienītāji bija pusaudži un jaunieši, īpaši meitenes – pavērsiens, kas aizsāka jaunu laikmetu populārās mūzikas tirgū.

1942. gadā F. Sinatra sāka ierakstīties un uzstāties kā solomākslinieks. Apvienojot Binga Krosbija (Bing Crosby, 30. un 40. gadu 1. puses populārākais vokālists pasaulē) intīmi lirisko vokālo manieri ar svingu un džezu, viņš izpildīja Ērvinga Berlina (Irving Berlin), Džeroma Kerna (Jerome Kern), Koula Portera (Cole Porter) u. c. autoru skaņdarbus, izpelnoties arvien masveidīgākus un kaislīgākus publikas mīlestības apliecinājumus, ko prese dēvēja par Sinatras māniju (Sinatramania). 1946. gadā debijas albums The Voice of Frank Sinatra sasniedza 1. vietu Billboard tabulā. Sekoja virkne ļoti populāru albumu un singlu, kas viņu padarīja par pieprasītāko dziedātāju ASV.

20 gs. 40. gadu nogalē un 50. gadu sākumā F. Sinatras karjeru un reputāciju sašķobīja balss problēmas, kā arī ziņas par viņa sakariem ar organizētās noziedzības pasauli un attiecībām ar aktrisi (vēlāko sievu) Eivu Gārdneri (Ava Gardner), kuru dēļ izjuka dziedātāja pirmā laulība. Popularitāte kritās tik strauji, ka 1952. gadā ierakstu kompānija Columbia Records atteicās no tālākas sadarbības. Šajā laikā F. Sinatra iesaistījās aktieru un dziedātāju grupā Rat Pack (starp tās aktīvākajiem dalībniekiem bija arī Dīns Mārtins, Dean Martin, un Samijs Deiviss jaunākais, Sammy Davis, Jr.), kas izpildīja populāras dziesmas un humoristiskus skečus Lasvegasas viesnīcās un kazino.

1953. gadā F. Sinatra noslēdza līgumu ar Capitol Records, aizsākot karjeras produktīvāko, mākslinieciskiem un komerciāliem panākumiem bagātāko periodu. 1954.–1962. gadā Capitol apgādā iznāca virkne albumu, ko kritika slavēja par eleganti juteklisko dziedājumu, frāzējuma un improvizācijas talantu, repertuāra atlasi (pārsvarā melanholiskas balādes, kas mūsdienās pazīstamas ar apzīmējumu Lielā amerikāņu dziesmu grāmata, Great American Songbook) un tā izjūtu, kā arī par izsmalcinātiem aranžējumiem (pastāvīgs sadarbības partneris bija aranžētājs un diriģents Nelsons Ridls, Nelson Riddle).

1961. gadā F. Sinatra nodibināja ierakstu kompāniju Reprise Records, kas izdeva viņa un citu mūziķu ieskaņojumus. Turpmākajos gados sadarbojās ar aranžētāju un producentu Kvinsiju Džounsu (Quincy Jones), Kaunta Beizija (Count Basie) un Djūka Elingtona (Duke Ellington) orķestriem, brazīliešu komponistu un dziedātāju Antoniu Karlušu Žobimu (Antônio Carlos Jobim) u. c. autoriem. 1966. gadā iedziedāja Strangers in the Night (Berta Kempferta, Bert Kaempfert, mūzika, Čārlza Singltona, Charles Singletone, un Edija Snaidera, Eddie Snyder, angļu teksts), kas kļuva par vienu no desmitgades lielākajiem hitiem.

1967. gadā daudzās valstīs lielu ievērību izpelnījās dziesma Somethin’ Stupid (autors Klerenss Kārsons Pārkss, Clarence Carson Parks), ko F.  Sinatra ieskaņojis ar savu meitu Nensiju Sinatru (Nancy Sinatra), bet 1968. gadā iznāca My Way (Žaka Revo, Jacques Revaux, mūzika, Pola Ankas, Paul Anka, angļu teksts), kas kļuva par viņa vispazīstamāko dziesmu.

Kaut arī F. Sinatras nozīmīgākie ieraksti tapuši 20. gs. 50. un 60. gados, viņa muzikālā darbība ar neregulāriem, bet augstvērtīgiem albumiem un izpārdotām koncertturnejām turpinājās līdz 90. gadu sākumam. Pēdējie ieskaņojumi apkopoti albumos Duets (1993) un Duets II (1994), kuros viņa repertuāra populārākās dziesmas dzirdamas duetos ar dažādu žanru un paaudžu mūziķiem (Arita Frenklina, Aretha Franklin; Barbra Streizande, Barbra Streisand; Hulio Iglesiass, Julio Iglesias; Tonijs Benets, Tony Bennett; Bono, Bono; Villijs Nelsons, Willie Nelson, u. c.).

F. Sinatras kinokarjera sākās 20. gs. 40. gados un viņš filmējies vairāk nekā 60 dažāda mēroga lomās dramatiskās filmās, komēdijās, mūziklos, vesternos un detektīvos. Par lomu filmā “No šejienes līdz mūžībai” (From Here to Eternity, režisors Freds Zinnemans Fred Zinnemann, 1953, ASV) viņš saņēma Amerikas Kinoakadēmijas (Academy of Motion Picture Arts and Sciences, AMPAS) balvu "Oskars" (Oscar) kategorijā Labākais otrā plāna lomas tēlojums, bet sniegums filmā “Draugs Džoijs” (Pal Joey, režisors Džordžs Sidnijs, George Sidney, 1957, ASV) izpelnījās Zelta Globusa balvu nominācijā Labākais spēlfilmas, mūzikla vai komēdijas aktieris; ar "Oskara" balvu novērtētas arī viņa izpildītās dziesmas filmās “Mežonīgais džokers” (The Joker is Wild, režisors Čārlzs Vidors, Charles Vidor, 1957, ASV) un “Caurums galvā” (A Hole in the Head, režisors Frenks Kapra, Frank Capra, 1959, ASV).

Citas ievērojamas spēlfilmas ar F. Sinatras piedalīšanos: “Pacelt enkurus” (Anchors Aweigh, režisors Dž. Sidnijs, 1945, ASV); “Pilsētā” (On the Town, režisors Džīns Kellijs, Gene Kelly, un Stenlijs Donens, Stanley Donen, 1949, ASV); “Sadenlija” (Suddenly, režisors Luiss Alens, Lewis Allen, 1954, ASV); “Ne kā svešinieks” (Not as a Stranger, režisors Stenlijs Kreimers, Stanley Kramer, 1955, ASV); “Cilvēks ar zelta roku” (The Man with the Golden Arm, režisors Oto Premindžers, Otto Preminger, 1955, ASV); “Augstākā sabiedrība” (High Society, režisors Čārlzs Volterss, Charles Walters, 1956, ASV); “Kankāns” (Can-Can, režisors Volters Langs, Walter Lang, 1960, ASV); “Oušena banda” (Ocean’s 11, režisors Luiss Mailstouns, Lewis Milestone, 1960, ASV); “Mandžūrijas kandidāts” (The Manchurian Candidate, režisors Džons Frankenheimers, John Frankenheimer, 1962, ASV); “Fon Raiena ekspresis” (Von Ryan’s Express, režisors Marks Robsons, Mark Robson, 1965, ASV); “Tonijs Roma” (Tony Rome, režisors Gordons Daglass, Gordon Douglas, 1967, ASV); “Pirmais nāves grēks” (The First Deadly Sin, režisors Braiens Dž. Hatons, Brian G. Hutton, 1980, ASV). F. Sinatra arī producējis vairākas spēlfilmas un režisējis pretkara drāmu “Tikai drosmīgie” (None but the Brave, 1965, ASV un Japāna).

F. Sinatra bija viens no sava laika slavenākajiem izklaides māksliniekiem, un reizēm ticis dēvēts par laikmeta Balsi un 20. gs. ievērojamāko dziedātāju. F. Sinatra bija prezidenta Džona F. Kenedija (John Fitzgerald Kennedy) draugs, aktīvi atbalstīja arī prezidentus Hariju S. Trumenu (Harry S. Truman), Ričardu Niksonu (Richard Nixon) un Ronaldu Reiganu (Ronald Reagan), taču prese daudz rakstījusi arī par viņa attiecībām ar kriminālo pasauli, kam bijusi vērā ņemama loma dziedātāja agrīnās karjeras attīstībā; šo F. Sinatras darbības aspektu (arī konkrētas biogrāfiskas detaļas) rakstnieks Mario Pjūzo (Mario Puzo) izmantojis romāna "Krusttēvs" (The Godfather, 1969) tēla Džonija Fonteina (Johnny Fontane) izveidē.

F. Sinatras albums In the Wee Small Hours iekļauts žurnāla Rolling Stone 500 visu laiku ievērojamāko albumu sarakstā (Greatest Albums of All Time, 2020). 

F. Sinatras muzikālā darbība novērtēta ar 11 Grammy balvām  (ieskaitot Žūrijas balvu, Leģendu balvu un Balvu par mūža ieguldījumu) un citām industrijas godalgām, bet sabiedriski politiskā aktivitāte un ieguldījums labdarībā ar ASV augstākajiem civilajiem apbalvojumiem – Prezidenta Brīvības medaļu (Presidential Medal of Freedom, 1985) un Kongresa Zelta medaļu (Congressional Gold Medal, 1997).

I’ve Got the World on a String; Young at Heart; My Funny Valentine; In the Wee Small Hours of the Night; I’ve Got You Under My Skin; You Make Me Feel So Young; Witchcraft; The Lady is a Tramp; Come Fly With Me; One for My Baby (And One More for the Road); Come Dance with Me; The Way You Look Tonight; Fly Me to the Moon; It Was a Very Good Year; Somethin’ Stupid (ar N. Sinatru); Strangers in the Night; My Way; Theme from New York, New York un citas.

Songs for Young Lovers (Capitol, 1954); Swing Easy! (Capitol, 1954);  In the Wee Small Hours (Capitol, 1955); Songs for Swingin’ Lovers (Capitol, 1956); Come Fly with Me (Capitol, 1958); Frank Sinatra Sings for Only the Lonely (Capitol, 1958); Come Dance with Me! (Capitol, 1959); Nice ‘n’ Easy (Capitol, 1960); Sinatra and Strings (Reprise, 1962); The Concert Sinatra (Reprise, 1963); September of My Years (Reprise, 1965); That’s Life (Reprise, 1966); Strangers in the Night (Reprise,1966); Francis Albert Sinatra & Antonio Carlos Jobim (Reprise, 1967); Francis A. & Edward K. (Reprise, 1968, ar D. Elingtonu); Watertown (Reprise, 1970); Trilogy: Past Present Future (Reprise, 1980); L.A. is My Lady (Reprise, 1984).