L. Berija Maskavā 1938. gadā L. Berijam beidzot izdevās sasniegt mērķi, uz kuru viņš bija tiecies jau daudzus gadus – nokļūt Maskavas varas elitē. 21.12.1938. viņu apstiprināja par Iekšlietu tautas komisāra pirmo vietnieku. Vēl pēc mēneša L. Beriju apstiprināja arī par Iekšlietu tautas komisariāta (IeTK) Galvenās valsts drošības pārvaldes priekšnieku, bet 25.11. – par iekšlietu tautas komisāru Nikolaja Ježova (Николай Иванович Ежов) vietā. L. Berija no Gruzijas atveda veselu grupu uzticamu līdzstrādnieku, kurus iecēla vadošos amatos drošības un iekšlietu sistēmā.
Ar L. Berijas iecelšanu par iekšlietu tautas komisāru tiek saistītas Lielā terora beigas, jo 17.11.1938. tika pieņemts VK(b)P CK un valdības lēmums “Par arestiem, prokurora uzraudzību un izmeklēšanas vešanu”, kurā nelikumības represiju īstenošanā tika izskaidrotas ar to, ka IeTK esot iekļuvuši “tautas ienaidnieki” un spiegi. Represiju intensitāte mazinājās, daļu arestēto un notiesāto izlaida no cietumiem, taču represijas turpinājās, izmeklēšanas metodes, tajā skaitā lietu falsifikācija, arestēto piekaušana un spīdzināšana, nemainījās. L. Berijas uzdevums bija vispirms “iztīrīt” drošības dienestu aparātu. N. Ježova laika vadītājus represēja un vairumā gadījumu nošāva. Puse vadošā aparāta tika nomainīta, to papildināja ar komjaunatnes un partijas funkcionāriem. Kopumā no drošības dienestiem atvaļināja piekto daļu darbinieku, īpaši latviešus, poļus, ebrejus, rezultātā drošības dienestu darbinieku nacionālais sastāvs ievērojami izmainījās. Pēc sākotnējās IeTK “tīrīšanas” drošības dienestu darbinieku stāvoklis kļuva stabilāks, jo masveida drošības institūciju tīrīšanas vairs netika īstenotas. Atjaunojās izlūkošanas un teroristiskā darbība ārzemēs, drošības dienestu darbinieku ikdienas funkciju veikšana ieguva sistemātiskāku un plānveidīgāku raksturu. 1945. gadā L. Berija panāca, ka drošībnieki dienesta pakāpju un formas ziņā tika pielīdzināti armijas virsniekiem.
Lai gan sākumā L. Berija ne visai bija apmierināts ar pārcelšanu darbā uz IeTK, jo uzskatīja to par pazeminājumu karjerā, viņš visai ātri nokļuva arī partijas virsotnē. 22.03.1939. L. Berija kļuva par VK(b)P CK Politbiroja locekļa kandidātu. 03.02.1941. viņu iecēla par PSRS Tautas Komisāru padomes (TKP) priekšsēdētāja pirmo vietnieku, kas pārraudzīja mežrūpniecības, krāsainās metalurģijas, naftas rūpniecības un upju flotes nozari.
No vienas puses, J. Staļins novērtēja L. Berijas centību, bet, no otras, viņš uzskatīja, ka drošības institūciju vadītāji ir jākontrolē un nedrīkst pieļaut pārāk lielu varu. Tādēļ 03.02. IeTK tika sadalīts divos tautas komisariātos – iekšlietu un valsts drošības. L. Beriju atstāja par iekšlietu tautas komisāru, bet par valsts drošības tautas komisāru iecēla vienu no L. Berijas tuvākajiem sabiedrotajiem Vsevolodu Merkulovu (Всеволод Николаевич Меркулов). Pēc Vācijas uzbrukuma PSRS 07.1941. abus komisariātus atkal apvienoja vienā un par tā vadītāju atkal iecēla L. Beriju, bet 04.1943. atkal sadalīja, un valsts drošību atkal uzticēja V. Merkulovam, bet L. Berija līdz 29.12.1945. saglabāja iekšlietu tautas komisāra amatu. Kara laikā L. Berijas iesaiste ekonomikas jomā strauji pieauga, kas gan bija saistīts ar to, ka Gulaga sistēma atradās IeTK pārziņā, un tā bija kļuvusi par milzīgu rūpniecības un celtniecības uzņēmumu konglomerātu. Otrā pasaules kara sākumā L. Beriju iekļāva Valsts Aizsardzības komitejā (VAK). 1942. gada sākumā, sadalot pienākumus komitejā, L. Berijam lika kontrolēt bruņojuma ražošanu, kā arī kara aviāciju. 08.12.1942. tika nodibināts VAK Operatīvais birojs, kura vadību uzticēja L. Berijam. Biroja uzdevums bija kontrolēt 14 kara rūpniecības tautas komisariātus. 05.1944. viņš kontrolēja jau 21 komisariātu, respektīvi, visas svarīgākās rūpniecības nozares un transportu, turklāt tika iecelts par J. Staļina vietnieku VAK. 12.1944. L. Berija sāka kontrolēt urāna ieguvi atombumbas projektam, bet 20.08.1945. L. Beriju iecēla par VAK Speciālās komitejas priekšsēdētāju, tās uzdevums bija nodrošināt padomju atomieroču izstrādi maksimāli īsā laikā. J. Staļins bija pārliecināts, ka projekts, kuru vadīja L. Berija, noteikti būs sekmīgs. L. Berija turpināja veikt arī represīvās funkcijas, kas bija saistītas ar drošības un iekšlietu jomu, tajā skaitā organizēja poļu karagūstekņu nošaušanu 1940. gada pavasarī, dažādu etnisko grupu masveida deportācijas un tamlīdzīgi.
Tādējādi Otrā pasaules kara laikā L. Berija kļuva par vienu no ietekmīgākajiem cilvēkiem Padomju Savienībā. Formāli to nostiprināja viņa iecelšana par pilntiesīgu Politbiroja locekli 1946. gada martā.
Pēc kara J. Staļins nolēma ierobežot L. Berijas pilnvaras un 1945. gadā atcēla no iekšlietu tautas komisāra amata. Formāli L. Berija līdz 03.1953. nevadīja drošības institūcijas, taču kā Politbiroja loceklis viņš pildīja starpnieka funkcijas starp Iekšlietu ministrijas (IeM) un Valsts drošības ministrijas (VDM) vadību un J. Staļinu. Tas gan bija drīzāk rituāls, jo J. Staļins arī personīgi deva norādījumus ministriem, turklāt vadoņa aizdomīgums pēckara gados pastāvīgi pieauga, un viņš rūpīgi sekoja, lai L. Berijas attiecības ar ministriem nekļūtu pārāk draudzīgas.
Saikne ar VDM un IeM bija svarīga arī tādēļ, ka padomju atombumbas izstrādē liela loma bija informācijai, kuru padomju izlūkdienesti ieguva par Amerikas Savienoto Valstu (ASV) kodolpētījumiem, savukārt urāna ieguvē un apstrādē, kā arī citos darbos tika izmantots Gulaga ieslodzīto darbaspēks. L. Berija neorientējās zinātniskajās un inženiertehniskajās problēmās saistībā ar kodolenerģijas izmantošanu, bet viņa rīcībā bija milzīgi materiālie un cilvēku resursi. Zinātnieki tika labi apgādāti ar iekārtām, viņiem radīja pēc padomju standartiem izcilus sadzīves apstākļus, piešķīra prēmijas un valdības apbalvojumus, taču viņi labi apzinājās, ka L. Berija kurā katrā brīdī var jebkuru pakļaut represijām. 29.08.1949. notika pirmās padomju atombumbas izmēģinājums. Nākamais solis bija krietni jaudīgāks – ūdeņraža bumbas izstrāde, kas tika sekmīgi izmēģināta jau pēc L. Berijas aresta – 12.08.1953.
Jāatzīmē, ka L. Berija pēc kara nodarbojās ne tikai ar atombumbas projektu. Viņš joprojām pārraudzīja rūpniecību un transportu kā Ministru padomes (MP) priekšsēdētāja (J. Staļina) vietnieks. 02.1951. J. Staļins uzdeva MP Prezidija un Prezidija biroja sēdes pēc kārtas vadīt L. Berijam, Georgijam Maļenkovam (Георгий Максимилианович Маленков) un Nikolajam Bulgaņinam (Николай Александрович Булганин). Šo trijotni varēja uzskatīt par J. Staļinam vispietuvinātākajām personām.
Tomēr augstais stāvoklis un arī tas, ka L. Berija bija gruzīns, nedeva nekādas garantijas. Pazīmes tam, ka rodas draudi L. Berijas stāvoklim, parādījās 1951. gada rudenī, kad ar J. Staļina sankciju Gruzijā tika uzsākta t. s. “megrelu nacionālistiskās grupas” lieta, apsūdzot Gruzijas Kompartijas CK otro sekretāru Mihailu Baramiju (მიხეილ ბარამია), ka viņš un viņa līdzgaitnieki ASV interesēs un lai likvidētu padomju varu, mēģinājuši sagrābt varu republikā, vadošajos posteņos izvirzot megrelus. Tika arestēti vairāki simti megrelu izcelsmes partijas un drošības iestāžu darbinieku, vairāk nekā 10 000 cilvēku deportēja uz Kazahiju. Arestēto vidū bija redzami funkcionāri, kas bija saistīti ar L. Beriju. J. Staļins nolēma nomainīt arī 1. sekretāru Kandidu Čarkviani (კანდიდ ჩარკვიანი), kurš gan nebija megrels, bet tika uzskatīts par L. Berijas cilvēku. Lai padarītu triecienu sāpīgāku, J. Staļins lika doties L. Berijam uz Tbilisi un CK plēnumā nomainīt 1. sekretāru. J. Staļina norādījums izmeklētājiem “Meklējiet lielo megreli” liecina, ka mērķis bija L. Berija.