Politiskā darbība 1911. gadā F. Rūzvelts kļuva par Ņujorkas pavalsts senatoru, bet 1913. gadā tika iecelts par ASV jūras spēku sekretāra asistentu (Assistant Secretary of the Navy), un šajā amatā bija līdz 1920. gadam.1920. gada prezidenta vēlēšanās viņš neveiksmīgi kandidēja uz ASV viceprezidenta amatu no Demokrātiskās partijas. 1921. gadā F. Rūzvelta ķermeņa apakšdaļa kļuva paralizēta pēc pārslimota poliomielīta. Atlikušo mūžu viņš pavadīja ratiņkrēslā, tomēr izlēma turpināt politisko darbību.
1928. gadā F. Rūzvelts tika ievēlēts par Ņujorkas pavalsts gubernatoru, un 1930. gadā tika pārvēlēts gubernatora amatā ar 56,5 % balsu. Šajā amatā F. Rūzvelts īstenoja reformas, cīnījās pret korupciju un centās novērst Lielās depresijas radītās sekas.
1932. gada prezidenta vēlēšanās F. Rūzvelts kā Demokrātiskās partijas kandidāts ieguva 57 % balsu, pārliecinoši uzvarot prezidentu Herbertu Hūveru (HerbertHoover). Demokrāti ieguva arī drošu vairākumu Senātā un Pārstāvju palātā. F. Rūzvelts stājās amatā 1933. gada martā, bet pēc tam jaunā prezidenta inaugurācijas diena tika pārcelta uz 20. janvāri. 1929. gada Ņujorkas biržas krīze, tai sekojošā Lielā depresija un F. Rūzvelta uzvara 1932. gadā lika pamatus jaunai situācijai, nodrošinot demokrātu dominanci uz vairākām desmitgadēm.
Apmēram 100 dienu laikā īpašā Kongresa sesijā tika pieņemta virkne likumu un lēmumu, to vidū bija 15 nozīmīgi un desmitiem mazāk svarīgu likumu. To skaitā bija banku sistēmas reforma un vērtspapīru tirgus reforma, atbalsts trūcīgajiem iedzīvotājiem ar tiešu palīdzību un jaunu darba vietu veidošanu sabiedriskos projektos, atbalsts lauksaimniekiem ar valsts iepirkumiem un subsīdijām. Federālās aģentūras “Tennessee Valley Authority” izveidošana paredzēja hidroelektrostaciju un apūdeņošanas sistēmas izbūvi ar mērķi attīstīt nabadzīgos dienvidu reģionus. Nacionālās rūpniecības atveseļošanas likums (National Industrial Recovery Act, NIRA) paredzēja atbalstu un valsts regulāciju rūpniecībai.
Vēlākās reformas turpināja 100 dienās iesākto kursu uz valsts regulāciju un ekonomikas stimulēšanu ar valsts kontroles un budžeta izdevumu palīdzību. F. Rūzvelta programmas palīdzēja pilsētu iedzīvotājiem, veicināja vienmērīgāku reģionālo attīstību, palīdzēja bezdarbniekiem nopelnīt iztiku ar sabiedriskiem darbiem, vienlaikus attīstot infrastruktūru, izbūvējot šosejas, hidroelektrostaciju dambjus, tiltus, lidostas, skolas, slimnīcas, administratīvās ēkas. Tika īstenotas programmas kultūras attīstībai. Šie pasākumi samazināja bezdarbu un sociālo spriedzi. Viena no Jaunā kursa īpatnībām bija t. s. Jaunā kursa aģentūru izveide, dibinot valsts struktūras, kuras pildīja konkrētus uzdevumus.
Ar 21. Konstitūcijas labojumu (1933) tika atcelts 18. Konstitūcijas labojums (1919), kas aizliedza alkoholisko dzērienu tirdzniecību.
1935. gadā tika pieņemts sociālās drošības likums, ar kuru tika izveidota pensiju sistēmu, nosakot regulāras iemaksas no algas. F. Rūzvelta reformas palīdzēja pārvarēt krīzes smagāko posmu, bet īstais ekonomiskais uzplaukums sākās Otrā pasaules kara laikā, ko izraisīja valsts budžeta izdevumi un militāri pasūtījumi, jaunu rūpnīcu un karabāzu būvniecība. Šo plānu vidū bija arī kodolieroču izstrādes projekts (“Manhetenas projekts”).
1936. gadā F. Rūzvelts tika otro reizi ievēlēts prezidenta amatā, iegūstot 60,8 % balsu. 1940. gadā F. Rūzvelts pieņēma neparastu lēmumu kandidēt trešo reizi un uzvarēja vēlēšanās ar 54,7 % balsu. 1944. gadā, jau būdams smagi slims, F. Rūzvelts tika ievēlēts par prezidentu ceturto reizi ar 53,4 % balsu.
F. Rūzvelta prezidentūras sākuma posmā ASV ārpolitikā dominēja izolacionisma nostāja, ko noteica dziļa nepatika pret ASV dalību Pirmajā pasaules karā. Kongress īstenoja neitralitātes politiku, pieņemot attiecīgus likumus. F. Rūzvelta politika bija vērsta uz atbalstu demokrātiskajai nometnei, īpaši Lielbritānijai, un izolacionisma pārvarēšanu, kas bija krasā pretrunā ar sabiedrības un Kongresa nostāju. 1941. gada martā pieņemtais Lendlīzes likums (Lend-Lease Act) par ieroču un kara tehnikas, pārtikas un naftas piegādēm nodrošināja atbalstu Lielbritānijai, bet pēc Vācijas–PSRS kara sākuma – arī Padomju Sociālistisko Republiku Savienībai (PSRS).
1941. gada augustā ASV un Lielbritānija deklarēja kopīgus pēckara pasaules kārtības principus Atlantijas hartā 14.08.1941. Šie principi paredzēja mieru un drošību, atteikšanos no teritoriālas ekspansijas, ekonomisku sadarbību un tiekšanos pēc labklājības. Uzrunā ASV Kongresam (Četru brīvību runa, Four Freedoms speech) 06.01.1941. tika deklarēti principi par vārda, reliģijas brīvību, kā arī brīvību no trūkuma un bailēm. 08.12.1941. pēc Japānas uzbrukuma Pērlharboras ostai ASV Kongress Havaju salās pieteica karu Japānai, savukārt Vācija 11. decembrī pieteica karu ASV, un ASV oficiāli kļuva par Otrā pasaules kara dalībnieci.
F. Rūzvelts īstenoja karadarbības vispārējo vadību Klusajā okeānā un Eiropā, pieņemot stratēģiskus lēmumus un ieceļot amatos karavadoņus, piemēram, Dvaitu Eizenhaueru (Dwight David Eisenhower) par sabiedroto karaspēka virspavēlnieku karadarbībai Eiropā. F. Rūzvelta laikā nostiprinājās ieroču šķiru sadarbība, tika izveidota Apvienotā štābu priekšnieku komiteja (Joint Chiefs of Staff). F. Rūzvelts vadīja ASV ārpolitiku un diplomātiju, piedalījās samitos ar Vinstonu Čērčilu (Winston Churchill) un “Lielā trijnieka” konferencēs ar V. Čērčilu un Josifu Staļinu (krievu Иосиф Виссарионович Джугашвили/Сталин, gruzīnu იოსებ სტალინი; Teherānas konference 28.11.1943. un Jaltas konference 04.–11.02.1945.). F. Rūzvelts bija Apvienoto Nāciju Organizācijas (ANO; United Nations) idejas autors un attīstītājs. ASV panākumi Otrajā pasaules karā lika pamatus ASV ekonomiskajai dominancei pēckara pasaulē, piemēram, ASV dolāra lomai kā faktiskajai pasaules valūtai. F. Rūzvelta administrācija neatzina Baltijas valstu aneksiju PSRS ar 23.07.1940. Samnera Velsa deklarāciju (Welles Declaration). F. Rūzveltam tiek pārmests, ka šajās konferencēs netika panākta Austrumeiropas valstu brīvības atjaunošana, tai skaitā viņš neizdarīja pietiekami Baltijas tautu interešu aizstāvībai.