Prezidentūras laiks 17.06.1999. V. Vīķe-Freiberga tika ievēlēta par Valsts prezidenti balsošanas otrajā kārtā ar 53 deputātu atbalstu pēc tam, kad pirmajā kārtā neviens no pieciem izvirzītajiem kandidātiem nesaņēma nepieciešamo balsu vairākumu. Pirms ievēlēšanas nevienu partiju nepārstāvošajai V. Vīķei-Freibergai atbalstu izteica daudzi Latvijas inteliģences pārstāvji. V. Vīķe-Freiberga stājās amatā 08.07.1999., kļūstot par pirmo sievieti prezidenti ne tikai Latvijā, bet visā Austrumeiropā.
V. Vīķe-Freiberga par savu augstāko prioritāti izvirzīja Latvijas iestāšanos Eiropas Savienībā (ES) un NATO. V. Vīķe-Freiberga stingri iestājās par Latvijas likumdošanas sakārtošanu atbilstoši ES un NATO prasībām. Tikai nedēļu pēc stāšanās amatā nodeva Saeimai otrreizējai caurlūkošanai Valodas likumu, kura sākotnējais variants pārlieku ierobežoja citu valodu lietošanu publiskajā telpā. Pēc likuma pielāgošanas starptautiskajiem standartiem Latvija 10.12.1999. ES valstu vadītāju samitā Helsinkos saņēma uzaicinājumu uzsākt sarunas par iestāšanos ES.
V. Vīķe-Freiberga iestājās par izmaiņām Vēlēšanu likumā, kurā iekļauto prasību deputātu kandidātiem zināt valsts valodu augstākajā līmenī NATO valstis uzskatīja par diskriminējošu, un Saeima mainīja likumu 09.05.2002. V. Vīķe-Freiberga pastāvīgi arī aicināja palielināt aizsardzības budžetu līdz 2 % no iekšzemes kopprodukta, lai tas atbilstu NATO prasībām.
21.11.2002. NATO samitā Prāgā Latvija tika uzaicināta iestāties NATO. Uzstāšanās valstu vadītāju galotņu tikšanās laikā par dalības NATO nozīmi Latvijas un pārējo kandidātvalstu vēsturē ir viena no V. Vīķes-Freibergas spēcīgākajām un ietekmīgākajām runām.
05.07.1999. – drīz pēc V. Vīķes-Freibergas ievēlēšanas – krita Viļa Krištopāna (partija “Latvijas Ceļš”) valdība, un V. Vīķe-Freiberga 16.07.1999. par ministru prezidentu aicināja jaunās koalīcijas virzīto Andri Šķēli (“Tautas partija”). Pēc A. Šķēles valdības krišanas 05.05.2000. V. Vīķe-Freiberga par ministru prezidentu aicināja Andri Bērziņu (partija “Latvijas Ceļš”). Pēc 2002. gada Saeimas vēlēšanām 07.11.2000. ministru prezidenta amatam nominēja vēlēšanu uzvarētājas partijas “Jaunais laiks” līderi Eināru Repši.
20.06.2003. V. Vīķe-Freiberga ar 88 balsīm no 96 tika pārvēlēta uz otro pilnvaru termiņu. Turpmākos četrus gadus viņa pārsvarā veltīja Latvijas ietekmes un tēla nostiprināšanai pasaulē. V. Vīķe-Freiberga aktīvi strādāja pie attiecību veidošanas ar lielvalstu vadītājiem. Sevišķi laba saskarsme izveidojās ar Amerikas Savienoto Valstu (ASV) prezidentu Džordžu Bušu (George W. Bush) un Francijas prezidentu Žaku Širaku (Jacques Chirac). Viņa atbalstīja ASV ultimātu, kas 2003. gada martā noveda pie ASV uzbrukuma Irākai. V. Vīķes-Freibergas aktivitāšu rezultātā 2005. gada maijā pirms došanās uz Maskavu, lai atzīmētu sabiedroto spēku uzvaru Otrajā pasaules karā, ASV prezidents Dž. Bušs ieradās Rīgā. Latvijas tēla nostiprināšanas politikas augstākais punkts tika sasniegts 28.11.–29.11.2006., kad Rīgā notika NATO valstu vadītāju tikšanās.

NATO līderu sanāksme. No kreisās: ASV prezidents Džordžs Bušs, Latvijas Valsts prezidente Vaira Vīķe-Freiberga, NATO ģenerālsekretārs Jāps de Hops Shēfers. Rīga, 29.11.2006.
Fotogrāfs Gatis Dieziņš. Avots: LETA.
Arī personīgi V. Vīķe-Freiberga šajā laikā ieguva vērā ņemamu starptautisku atpazīstamību. 2005. gadā V. Vīķe-Freiberga tika uzaicināta kļūt par vienu no pieciem Apvienoto Nāciju Organizācijas (ANO, United Nations) Ģenerālsekretāra īpašajiem sūtņiem ANO reformu jautājumā. 2006. gadā V. Vīķe-Freiberga uzrunāja ASV Kongresa apvienoto sesiju. 2006. gada septembrī Baltijas valstis V. Vīķi-Freibergu oficiāli izvirzīja ANO ģenerālsekretāra amatam, taču viņa oktobrī savu kandidatūru atsauca pēc tam, kad divi neoficiāli balsojumi ANO Drošības padomē liecināja, ka viņa netiks ievēlēta.
Otrās prezidentūras laikā V. Vīķe-Freiberga rīkojās aktīvāk arī iekšpolitikā. Pēc E. Repšes atkāpšanās no amata viņa iesaistījās ministru prezidenta meklējumos un 20.02.2004. nominēja Induli Emsi (“Zaļo un zemnieku savienība”); I. Emša valdība pastāvēja tikai nepilnus deviņus mēnešus. Pēc tam ministru prezidenta amatam nominēja jaunās koalīcijas virzīto Aigaru Kalvīti (“Tautas partija”); ar viņa valdību V. Vīķei-Freibergai attiecības nebija gludas. V. Vīķei-Freibergai nācās izdarīt spiedienu uz A. Kalvīša valdību, lai tā piekristu atbalstīt Mazākumtautību konvenciju, ES konstitucionālo līgumu un robežlīgumu ar Krieviju. V. Vīķe-Freiberga stingri iebilda pret A. Kalvīša valdības 2007. gada sākumā pieņemtajiem grozījumiem drošības likumos, kas pakļautu drošības dienestus ministru prezidenta politiskajai kontrolei un dotu pieeju valsts noslēpumam Saeimas deputātu pilnvarotām personām. 10.03.2007. V. Vīķe-Freiberga pirmo reiz Latvijas vēsturē izmantoja Satversmes 72. pantu, kas dod prezidentam tiesības apturēt likumprojektu un to nodot iespējamai tautas nobalsošanai. Tika savākti par 60 000 vairāk parakstu, nekā bija nepieciešams referenduma ierosināšanai, un jau tūlīt pēc tam – 03.05.2007. – Saeima atcēla A. Kalvīša valdības virzītos grozījumus. Jautājums līdz ar to zaudēja aktualitāti, un 07.07.2007. notikušajā referendumā nepiedalījās kvorumam nepieciešamais cilvēku skaits.
Savas prezidentūras laikā V. Vīķe-Freiberga bija aktīva likumdošanas jomā. Viņa atdeva Saeimai 36 likumus otrreizējai caurlūkošanai – pa 18 katrā savu pilnvaru laikā; septiņas reizes izmantoja tiesības vērsties Saeimā ar likumdošanas iniciatīvu. To skaitā bija Tiesībsarga biroja likums, izmaiņas Krimināllikumā, kas mazināja laiku, kuru nepilngadīgie atrodas pirmstiesas ieslodzījumā, un izmaiņas Darba likumā, kas atbilstoši ES normām aizliedz diskriminēt pēc seksuālās orientācijas.
V. Vīķe-Freiberga arī pastāvīgi centās celt tautas pašapziņu. Spilgtākais piemērs ir viņas uzruna tautai Dziesmu un deju svētkos “Rīgai 800”, kad 29.07.2001. kopkora koncerta laikā viņa aicināja klātesošos kopā saukt: “Mēs esam stipri! Mēs esam diženi!”