J. Endzelīns starptautiskā vērtējumā ir viens no Latvijas visu laiku izcilākajiem zinātniekiem, jaunas nozares – baltistikas – pamatlicējs salīdzināmi vēsturiskajā valodniecībā. Būdams ievērojamās vācu jaungramatiķu skolas sekotājs, viņš tālāk attīstīja izpratni par baltu, slāvu un citu indoeiropiešu valodu vēsturi. Ar augstvērtīgu latviešu valodas aprakstu zinātnē viņš pacēla to blakus lietuviešu valodai. Latvijas Universitātē profesors nodibināja pasaulē pirmo Baltu filoloģijas nodaļu. Uz zinātniskiem pamatiem veidoja un izkopa vienotu latviešu literāro valodu un rakstību, latvisku terminoloģiju, paplašināja vārdu krājumu un risināja aktuālus valodas prakses jautājumus izglītībā un kultūrā.

J. Endzelīns mācījās Kauguru pagastskolā (1881‒1884), Valmieras apriņķa skolā (1885–1888), Rīgas pilsētas ģimnāzijā (1888–1892). Studēja Tērbatas Universitātē klasisko filoloģiju (1893‒1897), pēc tam slāvu filoloģiju (1897‒1900) un abās nozarēs ieguva kandidāta grādu. Lai sagatavotos akadēmiskajam darbam slāvu filoloģijā un salīdzināmajā valodniecībā, viņš tika atstāts universitātē divu gadu maģistrantūrā. Studiju laikā pievienojies studentu korporācijai “Lettonia”.

Jau studiju laikā J. Endzelīns nolēma pievērsties dzimtās latviešu valodas pētīšanai. Viņa pirmos zinātniskos rakstus par latviešu valodas vēsturiskās fonētikas un morfoloģijas jautājumiem (1897, 1898) publicēja arī prestiži vācu un krievu valodniecības žurnāli (1899, 1901) un augstu novērtēja Eiropas valodnieki.

Pedagoģisko darbību J. Endzelīns sāka Tērbatas Universitātē kā salīdzināmās un slāvu valodniecības privātdocents (1903‒1909): docēja latīņu valodas fonētiku un morfoloģiju, latīņu valodas vēsturisko gramatiku, grieķu dialektoloģiju, slāvu akcentoloģiju, sagatavoja un 1905. gadā aizstāvēja maģistra disertāciju salīdzināmajā valodniecībā ‒ “Latviešu valodas prievārdi” (Латышские предлоги, ч. 1). Atvaļinājumu laikā viņš piedalījās Rīgas Latviešu biedrības Zinību komisijas vasaras sapulcēs, Ortogrāfijas komisijas darbā (1908‒1911), vāca latviešu izlokšņu materiālu.

Pēc tam J. Endzelīns strādāja Harkivas Universitātes (Харківський університет) Salīdzināmās valodniecības un sanskrita katedrā un Augstākajos sieviešu kursos privātcocenta, ārkārtas profesora un profesora amatā (1909–1920): docēja ievadu valodniecībā, indoeiropiešu salīdzināmo gramatiku, ģermāņu valodu salīdzināmo gramatiku, sanskritu, lietuviešu, senprūšu, senpersu un citu valodu kursus, vadīja eksperimentālās fonētikas kabinetu. Salīdzinādams baltu un slāvu valodu skaņu un gramatiskās sistēmas, kā arī leksiku, viņš radīja versiju par seno baltu un slāvu valodu attiecībām un to izklāstīja grāmatā “Slāvu un baltu etīdes” (Славяно-балтийские этюды, 1911). Pēterburgas Universitātē aizstāvējis to kā disertāciju, ieguva salīdzināmās valodniecības doktora grādu (1912). Sagatavoja Getingenes grāmatu apgāda pasūtīto latviešu valodas salīdzināmi vēsturisko gramatiku Lettische Grammatik (1922, 1923).

Jaundibinātās Latvijas Augstskolas (vēlāk Latvijas Universitāte) aicināts, J. Endzelīns 05.1920. ieradās dzimtenē. Universitātē nostrādāja 30 gadus (1920‒1950): bija Filoloģijas un filozofijas fakultātes dekāns (1920‒1923), izveidoja un vadīja pirmo un ilgus gadus vienīgo Baltu filoloģijas nodaļu pasaules universitātēs (1921‒1940), nodibināja Filologu biedrību (1920‒1940), bija tās Rakstu (FBR) 20 sējumu redaktors, arī Latvijas Universitātes Zinātnisko rakstu pirmais redaktors. Docēja latviešu valodas zinātnisko gramatiku, baltu valodu salīdzināmo gramatiku, slāvu valodu salīdzināmo gramatiku, ievadu baltu filoloģijā, leišu valodas zinātnisko gramatiku, ģermāņu pirmvalodu, senislandiešu, sensakšu valodu, sanskritu un citas.

Ļoti produktīvi profesors darbojās Rīgas Latviešu biedrībā (RLB): bija Zinību komisijas Valodniecības nodaļas priekšnieks (1922–1940), Zinātņu komitejas priekšnieks (1938‒1940), Ortogrāfijas komisijas loceklis (1908‒1911).

J. Endzelīns aktīvi atbalstīja Latviešu folkloras krātuves izveidi un bija tās kolēģijas pirmais priekšsēdētājs (1925‒1929), krātuves fondu bagātināšanā piedalījās līdz pat 1943. gadam. Viņš ierosināja nodibināt arī Latviešu valodas krātuvi (1936‒1946) un vadīja tajā izlokšņu pētīšanu.

Taču visvairāk uzmanības J. Endzelīns veltīja latviešu valodas, tās prakses kopšanai. Ļoti pieprasīti bija viņa populārzinātniskie raksti un izdevumi: kopā ar Pēteri Šmitu sagatavotajam “Izrunas un rakstības vadonim” bija astoņi izdevumi (1921–1930), brošūrai “Dažādas valodas kļūdas” – četri izdevumi (1928‒1932). RLB Valodniecības nodaļas sēdēs katru nedēļu (1933‒1940) profesors atbildēja uz aktuāliem jautājumiem, Valodas krātuvē sagatavoja un izdeva “Latviešu valodas pareizrakstības vārdnīcu” (1942), rediģēja svešvārdu, terminu un citas vārdnīcas.

Vācu okupācijas laikā J. Endzelīns palīdzēja nacionālās pretošanās organizācijas nelegālā laikraksta “Tautas Balss” izdevējiem (1942), arī parakstīja Latvijas Centrālās padomes Memorandu par Latvijas suverenitātes atjaunošanu (03.1944.).

Padomju otrreizējās okupācijas laikā J. Endzelīns bija viens no nedaudzajiem augsti kvalificētajiem zinātniekiem, kuri palika dzimtenē. Viņš vadīja Latviešu valodas katedru Latvijas Valsts universitātē (1944‒1950), taču drīz bija spiests aiziet no darba, jo ignorēja padomju režīma uzspiesto pseidozinātnisko Nikolaja Marra (Николaй Яковлевич Марр) mācību. J. Endzelīna princips bija: “Varas vīriem nelieksimies, zemākajiem neliegsimies”. Padomju laikā viņš materiāli un morāli palīdzēja represētajiem filologiem.

Pēc atbrīvošanas no darba universitātē profesors turpināja Latvijas Padomju Sociālistiskās Republikas (LPSR) Zinātņu akadēmijas Valodas un literatūras institūtā vadīt Valodas daļu (1946‒1953), vēlāk Vārdnīcu sektoru (1953‒1961). Tur nodarbojās ar vietvārdu apstrādi, aktīvi piedalījās terminoloģijas, pareizrakstības, pareizrunas un citu valodas prakses un runas kultūras problēmu risināšanā.

J. Endzelīns ir 15 zinātnisku grāmatu un vairāk nekā 300 zinātnisku un populārzinātnisku publikāciju autors latviešu, vācu un krievu valodā.

Zinātnē un augstākajā izglītībā īpaši nozīmīgi viņa darbi, kas ir baltistikas stūrakmeņi. Lettische Grammatik, vienlaikus arī pirmā baltu valodu salīdzināmā gramatika, iekļauta sērijā “Indoeiropiešu bibliotēka” (Indogermanische Bibliothek), saīsināts izdevums “Latviešu valodas skaņas un formas” (1938), papildināts un latviešu valodā tulkots izdevums (1951). “Indoģermāņu bibliotēkas” sastāvā iekļauts arī izdevums “Latviešu lasāmgrāmata” (Lettisches Lesebuch, 1922). 1943. gadā izdota “Senprūšu valoda”, tulkojums vācu valodā Altpreussische Grammatik (1944), 1948. gadā ‒ “Baltu valodu skaņas un formas”, tulkojums lietuviešu valodā (1957), bet angļu valodā ar nosaukumu “Baltu valodu salīdzināmā fonoloģija un morfoloģija” (Comparative Phonology and Morphology of the Baltic Languages, 1971). Nozīmīga ir arī Kārļa Mīlenbaha sāktā, J. Endzelīna un Edītes Hauzenbergas rediģētā, papildinātā un pabeigtā “Latviešu valodas vārdnīca/Lettisch-deutsches Wörterbuch” (1922‒1932; 1933‒1946), kas izdota faksimilā arī Čikāgā (1953‒1956).

Zinātniska un lietišķi praktiska nozīme ir J. Endzelīna darbiem Latvijas vietvārdu pētīšanā: “Latvijas vietu vārdi” (divas daļas, 1922, 1925), kā arī “Latvijas PSR vietvārdi” (divi sējumi, 1956, 1961).

Skolās un sabiedrībā trīs gadu desmitus tika izmantotas divas praktiskas un normatīvas gramatikas (kopā ar K. Mīlenbahu izstrādātas): “Latviešu valodas mācība” (1907) un “Latviešu gramatika”(1907).

Svarīgākās problēmas, ko risināja J. Endzelīns ‒ noskaidroja baltu valodu vēsturisko pārmaiņu likumības, īpaši t. s. skaņu likumus, intonāciju rašanos un evolūciju, seno baltu cilšu valodu sakarus ar slāvu, ģermāņu, somugru valodām, arī baltu valodu un dialektu savstarpējās attieksmes, tai skaitā kuršu etniskās piederības jautājumu.

J. Endzelīna veikumu augstu novērtēja daudzu valstu zinātņu akadēmijas, universitātes un zinātniskās biedrības. Viņš bija Helsinku Somugru biedrības (Suomalais-Ugrilainen Seura), Kēnigsbergas Zinātņu biedrības (Königsberger Gelehrte Gesellschaft), Getingenes Karaliskās Zinātņu biedrības (Königliche Gesellschaft der Wissenschaften zu Göttingen) korespondētājloceklis, Zviedrijas Karaliskās zinātņu akadēmijas (Kungliga Vetenskapsakademien), Nīderlandes Zinātņu akadēmijas (Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen), Čehu Zinātņu un mākslas akadēmijas (Česká Akademie věd a uměni), Čehijas Karaliskās Zinātņu biedrības (Královská Česká společnost nauk, Klementinum) ārējais biedrs, Upsalas Universitātes (Uppsala universitet) un Vītauta Dižā universitātes (Vytauto Didžiojo universitetas) goda doktors, Amerikas Lingvistu biedrības (Linguistic Society of America), Lietuviešu Zinātņu biedrības (Lietuvių mokslo draugija), Igauņu Zinātnes biedrības (Opetatud Eesti Selts) goda biedrs, PSRS Zinātņu akadēmijas (Академия наук СССР) ārzemju korespondētājloceklis, LPSR Nopelniem bagātais zinātnes darbinieks, LPSR Zinātņu akadēmijas īstenais loceklis.

J. Endzelīns saņēmis augstus savas un citu valstu apbalvojumus: Krievijas Impērijas Svētās Annas ordeni (1913, 1916), Čehoslovākijas Baltā lauvas ordeni (1933), Lietuvas Dižkunigaiša Ģedimina ordeni (1937), Krišjāņa Barona prēmiju (1926), Latvijas Kultūras fonda prēmiju (1939), Tēvzemes balvu (1939), Humbolta medaļu (1940), Sarkanās Zvaigznes ordeni (1946), Darba Sarkanā Karoga ordeni (1953), Ļeņina ordeni (1954), LPSR Valsts prēmiju (1957), Ļeņina prēmiju (1958). Triju Zvaigžņu ordenis (III šķira) piešķirts (1926), bet no tā atteicies.

Izdoti vairāki J. Endzelīnam veltīti rakstu krājumi: Latvijā un Itālijā (1933), Lietuvā (1935), LPSR (1959, 1972), ASV (1960). No 1970. gada Latvijas Zinātņu akadēmija piešķir J. Endzelīna  balvu par izciliem darbiem baltistikā.

J. Endzelīna vārdā nosaukta iela Rīgā.

J. Endzelīnu portretējuši vairāki gleznotāji: Jānis Roberts Tillbergs (1958, 1960), Elza Kalniņa (1949), Līvija Endzelīna (1964), Uldis Zemzaris (1996), Šarūns Milkevičs (Šarūnas Milkevičius) (1987). J. Endzelīna krūšutēlu radījis Juris Bajārs (1960). J. Endzelīnam veltītu eseju publicējusi Zenta Mauriņa (1938), bet dzejoļus veltījuši daudzi latviešu dzejnieki, piemēram, Mirdza Ķempe ‒ “Latvju bite san” (1958), Kārlis Krūza ‒ “Agrais arājs” (1959). Profesors arī tēlots Teodora Zeltiņa romānā “Rožu gaitenis” (1958).