LU veidota kā klasiska tipa universitāte, apvienojot humanitārās, dabas, tehniskās un sociālās zinātnes. Augstskolas struktūra tika veidota, reorganizējot RPI nodaļas un veidojot arī jaunas fakultātes. LU sākotnēji tika izveidotas deviņas fakultātes – Arhitektūras, Filoloģijas un filozofijas, Inženierzinātņu, Ķīmijas, Lauksaimniecības, Matemātikas un dabaszinātņu, Medicīnas, Mehānikas un Tautsaimniecības un tiesību zinātņu. 10.1919. darbu sāka arī Veterinārmedicīnas fakultāte, bet 02.1920. – Teoloģijas (1937. gadā pie fakultātes tika izveidota Pareizticīgās teoloģijas nodaļa). 26.07.1936. tika pieņemts lēmums par Lauksaimniecības fakultātes atdalīšanu no LU, lai izveidotu jaunu augstskolu – Jelgavas Lauksaimniecības akadēmija (atklāta 03.07.1939.). 1938./1939. gadā tika izveidota Romas katoļu teoloģijas fakultāte.
Padomju okupācijas periodā LU struktūrvienības tika pakļautas mērķtiecīgai reorganizācijai atbilstoši komunistiskajai ideoloģijai un Latvijas Padomju Sociālistiskās Republikas (LPSR) tautsaimniecības prasībām un prioritātēm. Jau 1940. gada vasarā tika slēgtas abas teoloģijas fakultātes, kā arī Filoloģijas un filozofijas fakultātes Filozofijas nodaļa (reorganizēta par Vēstures un filoloģijas fakultāti). LVU tika izveidotas arī vispārējās katedras, kas nebija pakļautas fakultātēm un bija atbildīgas par visu studentu ideoloģisko apmācību un pētniecību – Marksisma-ļeņinisma katedra (pēc kara sadalījās Padomju savienības Komunistiskās partijas (PSKP) vēstures un Filozofijas katedrās), Fiziskās audzināšanas katedra un Politiskās ekonomijas katedra. Pēc PSRS augstskolu modeļa studijas tika pārorganizētas no priekšmetu uz kursu sistēmu.
Pēc padomju okupācijas varas atkāpšanās 1941. gada vasarā vēl 1940. gada pavasarī likumīgi ievēlētā LU Padome pārņēma augstskolas vadību un sāka tās darbības atjaunošanu, pret ko kategoriski iebilda vācu okupācijas pārvaldes institūcijas. Tomēr jau 15.11.1941. tika atļauta LU atvēršana, ko noteica izglītoto darbinieku trūkumus Ostlandes reihskomisariātā, kur bija iekļauta Latvijas teritorija. 29.01.1942. augstskola tika pārdēvēta par Rīgas Universitāti, bet laika gaitā bija iecerēts to pārveidot par tehnisko augstskolu ar vācu valodu kā mācību valodu. 1943. gada pavasarī augstskolā bija noorganizētas tās pašas 11 fakultātes (netika atļauta tikai Vēstures nodaļas atvēršana), kas darbojās LU pirms padomju okupācijas.
10.1944. tika sākta Latvijas Valsts universitātes atjaunošana un iekļaušana PSRS augstākās izglītības sistēmā. 1944. gada rudenī Matemātikas un dabaszinātņu fakultāte tika sadalīta četrās patstāvīgās fakultātēs: Ģeogrāfijas, Ģeoloģijas–augsnes zinātņu (03.1949. apvienotas Ģeogrāfijas un ģeoloģijas fakultātē), Bioloģijas, Fizikas un matemātikas. Tautsaimniecības un tiesību zinātņu fakultāte tika sadalīta Ekonomiskajā fakultātē un Juridiskajā fakultātē (turpmākajos gados abas fakultātes tika atkal apvienotas un sadalītas). No LVU tika izdalīta Veterinārmedicīnas fakultāte un pievienota Latvijas Lauksaimniecības akadēmijai. Ievērojamākās pārmaiņas universitāti skāra 50. gados. No LVU izdalot Medicīnas fakultāti, 09.1950. tika izveidots Rīgas Medicīnas institūts, bet 01.09.1958. tika dibināts Rīgas Politehniskais institūts, izdalot no LVU četras tehniskās fakultātes. Jauno augstskolu izveide uz LVU fakultāšu bāzes, tāpat kā jebkuras strukturālās pārmaiņas universitātē, bija vērtējama kā mērķtiecīga politiska rīcība ar mērķi pakļaut Latvijas PSR augstākās izglītības sistēmu padomju modelim.
Pēc 1990. gada LU tika sākta mērķtiecīga un radikāla struktūras reorganizācija un modernizācija atbilstoši neatkarību atguvušās Latvijas augstākās izglītības un tautsaimniecības prioritātēm. 2021. gadā LU sastāv no 13 fakultātēm – Bioloģijas, Biznesa, vadības un ekonomikas, Datorikas, Fizikas, Matemātikas un optometrijas, Ģeogrāfijas un Zemes zinātņu, Humanitāro zinātņu, Juridiskās, Ķīmijas, Medicīnas, Pedagoģijas, psiholoģijas un mākslas, Sociālo zinātņu, Teoloģijas, Vēstures un filozofijas. Lai nodrošinātu izglītības un zinātniskās pētniecības aktivitāšu pieejamību dažādos Latvijas reģionos, LU izveidojusi arī septiņas filiāles – Alūksnes, Bauskas, Cēsu, Jēkabpils, Kuldīgas, Madonas un Tukuma filiāle.
Fundamentālo un lietišķo pētījumu organizēšanai pie LU kā akadēmiskas struktūrvienības darbojas arī zinātniskie institūti, kuri veidojušies gan pie universitātes, gan pie LPSR Zinātņu akadēmijas: Astronomijas institūts (1997), Atomfizikas un spektroskopijas institūts (1994), Bioloģijas institūts (dibināts 1951. pie LPSR Zinātņu akadēmijas, 1991. gadā iekļauts LU), Ģeodēzijas un ģeoinformātikas institūts tika dibināts (1924–1944, atjaunots 1994. gadā), Filozofijas un socioloģijas institūts (dibināts kā Filozofijas un tiesību institūts pie LPSR Zinātņu akadēmijas, 1998. gadā iekļauts LU), Fizikas institūts (dibināts 1946. gadā pie LPSR Zinātņu akadēmijas kā Fizikas un matemātikas institūts), Kardioloģijas un reģeneratīvās medicīnas institūts (2016), Klīniskās un profilaktiskās medicīnas institūts (2016), Ķīmiskās fizikas institūts (1988), Latviešu valodas institūts (par priekšteci uzskatāma 01.12.1935. dibinātā Latviešu valodas krātuve), Latvijas vēstures institūts (1936), Materiālu mehānikas institūta (dibināts 1963. gadā pie LPSR Zinātņu akadēmijas kā Polimēru mehānikas institūts), Mikrobioloģijas un biotehnoloģijas institūts (dibināts 1946. gadā pie LPSR Zinātņu akadēmijas kā Mikrobioloģijas institūts, 1993. gadā pievienots LU), Starptautiskais Indijas studiju institūts (2018), Literatūras, folkloras un mākslas institūts (izveidojies 1991. gadā, sadalot Latvijas Zinātņu akadēmijas Valodas un literatūras institūtu), Lībiešu institūts (2018). Nozīmīgākais pētījumu centrs materiālzinātņu un starpdisciplināru pētījumu jomā ir starptautiski atzītais Cietvielu fizikas institūts (1978). Lietišķās matemātikas jomā pētījumu īsteno Matemātikas un informātikas institūts (dibināts 1959. gadā ar nosaukumu – Skaitļošanas centrs).