Vēsture Rakstītajos avotos Rēzeknes vārds pirmo reizi minēts 1285. gadā ar nosaukumu Rositten – tas noticis saistībā ar Vācu ordeņa Livonijā bruņinieku uzbrukumu pleskaviešiem Atzelē, un šis notikums ir ticis atspoguļots kā senkrievu, tā vācu hronikās. Vācu ordeņa Livonijā no laukakmeņiem uzbūvētā mūra pils Rēzeknē rakstītajos avotos pirmoreiz minēta 1324. gadā – tā tikusi uzcelta bijušā latgaļu pilskalna vietā, kas mūsdienās atrodas Rēzeknes upes labajā krastā pašā pilsētas centrā. Pils bija centrs novada (fogtejas) pārvaldei, savukārt Rēzeknes fogts bija pakļauts Daugavpils (Dinaburgas) komturam – no 1348. līdz 1559. gadam ir zināmi 17 Rēzeknes fogtu vārdi. Pils vairākkārt (1324, 1481) cieta karu rezultātā – sevišķi lielus postījumus nodarīja Livonijas karš, kad krievu karaspēks nopostīja pili un iedzīvotājus aizveda gūstā uz Pleskavu.
1561. gadā Latgale nonāca Polijas pakļautībā, tomēr karadarbība nerimās un ik pa laikam Rēzekni ieņēma zviedru un krievu karapulki (1577, 1625, 1654, 1656). 1712. gadā no kādreiz varenās Rēzeknes pils bija atlikušas vien akmens drupas – vietējie iedzīvotāji tās izmantoja kā izejmateriālu ēku būvniecībai.
Pēc Polijas dalīšanas 1772. gadā Rēzekne nonāca Krievijas Impērijas sastāvā, 1773. gadā ieguva apriņķa pilsētas tiesības. Te izvietojās administratīvās iestādes – maģistrāts, tiesa, zemste un citas. 1778. gadā imperatore Katrīna II (Екатерина II) apstiprināja Rēzeknes pilsētas plānu un ģerboni. Ģerboņa augšdaļā – melns krievu ērglis uz zelta pamata, apakšējā daļā – jātnieks ar sarkanām zvaigznītēm greznotā baltā laukā. Pēc apbūves plāna pilsēta izvietojās Rēzeknes upes kreisajā krastā un tika sadalīta kvartālos. Tomēr pilsētas izbūves projekts cieta neveiksmi un tā sāka panīkt.
Ar laiku Rēzeknes pilsētas teritorija paplašinājās – apbūves plāns upes labajam krastam tika apstiprināts 1836. gadā, kad tika atklāta satiksme pa jaunuzbūvēto Sanktpēterburgas–Varšavas lielceļu (traktu) – tas veicināja pilsētas saimniecisko uzplaukumu. Jaunu impulsu pilsētiņas attīstībai deva Sanktpēterburgas–Varšavas dzelzceļa līnijas atklāšana 1861. gadā, kad Rēzekne kļuva par vērā ņemamu satiksmes mezglu. 1885. gadā Rēzeknē bija reģistrēti 10 042 iedzīvotāji, šeit darbojas daudzi sīki tirdzniecības un ražošanas uzņēmumi, arī divas rūpnīcas – alus darītava un tabakas fabrika.
1903. gadā cauri Rēzeknei tiek atklāta kustība pa Ventspils–Ribinskas dzelzceļa līniju – strauji attīstījās rūpniecība un tirdzniecība, bija vērojams grandiozs demogrāfiskais sprādziens. Pirms Pirmā pasaules kara 1914. gadā Rēzeknē bija 22 800 iedzīvotāji. Diemžēl pilsēta smagi cieta abos pasaules karos, tāpēc tās iedzīvotāju skaits 20 tūkstošu robežu atkal pārsniedza vien 20. gs. 50. gadu beigās, kad Rēzekne veidojās par nozīmīgu padomju okupētās Latvijas rūpniecības centru.
1917. gada 26.–27. aprīlī (pēc vecā stila) Rēzeknē norisinājās Pirmais Latgales kongress, kurā tiek pieņemts vēsturiskais lēmums par novada atdalīšanos no Vitebskas guberņas un apvienošanos ar pārējiem latviešu apdzīvotajiem novadiem – Vidzemi un Kurzemi. Atzīmējot kongresa simtgadi, tā norises vietā 2017. gada 5. maijā tika atklāts piemineklis “Latgales kongresam – 100”, uz kura izlasāmi Latgales sabiedriskā darbinieka un politiķa Franča Trasuna vārdi: “Varai pīdar laiceiba, taisneibai – myužeiba”.
1920. gada 21. janvārī Latvijas armijas vienības (2. Ventspils kājnieku pulks un Latvijas vācu zemessardze) Latgales atbrīvošanas operācijas gaitā no Rēzeknes padzina lieliniekus. Starpkaru periodā (20.–30. gadi) Rēzekne kļuva par Latgales izglītības un kultūras centru – te darbojās Rēzeknes Valsts skolotāju institūts, latviešu, krievu un ebreju ģimnāzijas, komercskola, Rēzeknes Latviešu biedrība “Tautas pils” un citas iestādes. Tomēr saimnieciskais uzplaukums nebija tik liels un iedzīvotāju skaits Rēzeknē bija aptuveni 2 reizes mazāks nekā Pirmā pasaules kara – uzņēmumi pārsvarā bija ļoti mazi, ar nelielu apgrozījumu un strādājošo skaitu.
1939. gada 8. septembrī Rēzeknē tika atklāts Latgales atbrīvošanas piemineklis “Vienoti Latvijai” – tautā saukts par “Latgales Māru”, kas ir kļuvis par pilsētas simbolu un sakrālo centru. Piemineklis tika izveidots par tautas saziedotiem līdzekļiem, bet padomju okupācijas gados divas reizes tika demontēts (1940, 1950) – atjaunots 1992. gada 13. augustā Pirmās pasaules latgaliešu konferences laikā.
Pilsētai smagi cieta Otrā pasaules kara laikā – līdzās Jelgavai un Valmierai Rēzekne bija viena no trim Latvijas pilsētām, kas karadarbības rezultātā cieta visvairāk. 1944. gada 6./7. aprīļa naktī to sabombardēja padomju aviācija, bet jūlija beigās vācieši atkāpjoties uzspridzināja pilsētas ēkas, kas vēl bija saglabājušās. Kara gados Rēzeknē tika nopostītas aptuveni divas trešdaļas sabiedrisko un dzīvojamo ēku.
Rēzeknes atjaunošanas darbi ilga līdz 1950. gadam, pēc tam sākās rūpnieciskās zonas izveide uz ziemeļiem no Rīgas–Maskavas dzelzceļa līnijas – bijušajā Makašānu pagasta lauku teritorijā. Pirmais lielais uzņēmums bija Rēzeknes Piena konservu kombināts (1957), pēc tam tika dibināta Rēzeknes slaukšanas iekārtu rūpnīca (1962), Rēzeknes elektrisko būvinstrumentu rūpnīca (1971) un citi rūpniecības uzņēmumi. Līdzās attīstījās arī liels daudzstāvu dzīvojamo namu mikrorajons, proti, Ziemeļu mikrorajons, kurā dzīvoja aptuveni trešdaļa pilsētas iedzīvotāju, un arī mūsdienās tā ir visvairāk apdzīvotā Rēzeknes pilsētas apkaime.
20. gs. 90. gados Rēzeknes kā rūpnieciskā centra nozīme mazinājās – vairākas lielās rūpnīcas bankrotēja, sašaurināja vai pārprofilēja ražošanu. Tikai 21. gs. sākumā Rēzekne sāka saimnieciski atgūties – veidojās jauni rūpniecības uzņēmumi un ar Eiropas Savienības fondu līdzekļiem tika rekonstruēta vai no jauna izbūvēta pilsētas infrastruktūra (ūdensvads, kanalizācija, siltumapgāde, ielu tīkls, apgaismojums) un dažādas sabiedriskās ēkas.