Atjaunots 2023. gada 26. janvārī
Dace Baltiņa

onkoloģija

(angļu oncology, vācu Onkologie, franču oncologie, krievu онкология)

medicīnas nozare, kas pēta ļaundabīgo audzēju izcelsmi, epidemioloģiju, bioloģiju, ģenētiku, iespējamo profilaksi, diagnostiku, ieskaitot skrīningu, ārstēšanu, paliatīvo aprūpi, simptomātisko terapiju un rehabilitāciju, tai skaitā psihoemocionālo. Tā ir reizē klīniska un pētnieciska nozare.

Onkoloģija aptver ļoti dažādas sfēras:

ārstiem (onkologiem, ķirurgiem, radiologiem, patologiem, paliatīvās aprūpes ārstiem u. c.) tā būs heterogēnu slimību grupa (tiek lēsts – vismaz 200 dažādas slimības) ar atšķirīgu izcelsmi, slimības gaitu, prognozi un reakciju uz terapiju, izārstēšanas un dzīves pagarināšanas iespējām;

epidemiologiem – būtiska sabiedrības veselības problēma, kas nepakļaujas klasiskajai izpratnei par higiēnu un izsargāšanos no lipīgām slimībām vai alkohola kaitējuma. Kopš 20. gs. sākuma vēzis ir kļuvis par nozīmīgu priekšlaicīgas nāves cēloni, un tāds tas ir joprojām;
veselības aprūpes organizatoriem – sarežģīta, ļoti dārga, daudzfaktoriāla un grūti prognozējama veselības aprūpes problēma;
biologiem – šūnu augšanas un diferenciācijas regulācijas mehānismu defekts, ģenētiskas un epiģenētiskas pārmaiņas;
farmakologiem – sarežģīts terapeitisks modelis.

Galvenās audzēju attīstības teorijas

Ļaundabīgie un labdabīgie audzēji kā bioloģisks fenomens ir novērojami ne tikai cilvēkiem, bet arī daudzām dzīvnieku sugām un pat augstākajiem augiem. Tādēļ var apgalvot, ka cilvēce ar tiem saskārusies jau kopš visagrīnākajiem savas attīstības posmiem. Audzēju paliekas dinozauru fosilijās datējamas ar vismaz 70–80 miljoniem gadu p. m. ē. Vecāko zināmo ļaundabīgo audzēju, kas konstatēts cilvēkam, 1932. gadā atrada Luiss Līkijs (Louis Seymour Bazett Leakey) australopitēka galvaskausa kaulos. Tas dzīvojis 4,2–3,9 miljonus gadus p. m. ē. Vēža šūnas atrastas arī Ēģiptes un Peru indiāņu mūmijās, proti, cilvēku kaulos, kuri dzīvoja 3000 gadus p. m. ē. Savukārt 1862. gadā amerikāņu senlietu kolekcionāra Edvīna Smita (Edwin Smith) un 1873. gadā vācu eģiptologa Georga Ebersa (Georg Moritz Ebers) atrastajos papirusos aprakstītas ne tikai vēža slimības izpausmes, bet arī ārstēšanas metodes, kādas pastāvēja vairāk nekā 1000 gadu p. m. ē. Vēl viens dokumentēts vēža apraksts rodams par kādu 40–50 gadus vecu skitu valdnieku no Dienvidsibīrijas stepēm pirms aptuveni 2700 gadiem p. m. ē. Ar mūsdienu diagnostikas tehnoloģijām izdevās pierādīt diseminētu audzēju kaulos ar iespējamo primāro perēkli prostatā. Tātad vēzis cilvēkiem eksistē jau vismaz miljons gadu.

Iracionāli skaidrojumi

Gadsimtu gaitā bijuši daudzi mēģinājumi skaidrot slimības izcelsmi. Piemēram, senie ēģiptieši to saistīja ar dievu novēršanos vai dusmām. Arī citās cilvēku kopienās dažādos laikos bija mēģinājumi vēza rašanos skaidrot ar ļaunu garu, dēmonu vai raganu iesaisti, kontaktiem ar noburtiem cilvēkiem, ķecerību, reliģisko normu pārkāpšanu, planētu disharmoniju, lāstiem u. tml. Katrā ziņā, neskatoties uz medicīnas zinātnes progresu, vēl mūsdienās ir cilvēki, kas savu slimību skaidro ar ārējiem spēkiem vai notikumiem.

Humorālā teorija

Perikla (Περικλῆς) valdīšanas laikā sengrieķu ārsts Hipokrats (Ἱπποκράτης) uzskatīja, ka audzējus rada asiņu, gļotu, dzeltenās un melnās žults disbalanss. Viņaprāt, dzeltenās žults disbalanss rada labdabīgus veidojumus, bet melnās žults pārprodukcija – slimību, kas norisinās ļauni jeb nelabvēlīgi. Tā radās audzēju izcelsmes humorālā teorija. Tajā pašā laikā Hipokrats pirmais nošķīra slimību cēloņus no ārējiem nedabīgiem vai dievišķiem faktoriem. To, ka slimības rada nepareiza šķidruma uzkrāšanās, atzina arī sengrieķu zinātnieks un filozofs Aristotelis (Ἀριστοτέλης). Pēc tam, kad Grieķija kļuva par Romas Impērijas sastāvdaļu 146. gadā p. m. ē., uz turieni sāka emigrēt daudzi grieķu ārsti, viņu vidū arī augsti izglītotais un ambiciozais Hipokrata teorijas atbalstītājs Auls Kornēlijs Celzs (Aulus Cornelius Celsus). Pēc viņa humorālo teoriju tālāk pārņēma sākotnēji Romas gladiatoru, vēlāk Marka Aurēlija (Marcus Aurelius) galma ārsts Galēns (Aelius/Claudius Galenus), kura darbiem bija dominējoša ietekme uz medicīnas teoriju un praksi Eiropā līdz pat 17. gs. vidum. Arī Galēns audzēju uzskatīja par melnās žults pārprodukcijas rezultātu, sistēmisku slimību, ko nevar ārstēt tikai ar izgriešanu vai piededzināšanu, bet gan ar iekšu iztīrīšanu – asiņu nolaišanu vai līdzekļiem, kas izraisa caureju un vemšanu. Galēna humorālā teorija bija aktuāla viduslaikos, un gandrīz 15 gadsimtus viņa dogmatiskās doktrīnas dominēja medicīnas teorijā, izslēdzot citādus skaidrojumus.

Audzēju izcelsmes teorijas renesanses laikmetā

16. gs. sākās eksperimentālās medicīnas ēra, kad izgudroja un plaši lietoja ne tikai mikroskopu, bet arī daudzus citus instrumentus. Aizvien biežāk jautājumu “Kāpēc?” aizstāja – “Kā?”. Flāmu ārsta Andreasa Vezālija (Andreas Vesalius) rūpīgās anatomijas studijas līdz pamatiem satricināja līdzšinējos Galēna priekšstatus par vēzi, jo izrādījās, ka tādas melnās žults nemaz nav.

Tā laika ievērojamais ārsts, dabaszinātnieks un alķīmiķis Paracelzs (Paracelsus), īstajā vārdā Filips Aureols Teofrasts Bombasts fon Hoenheims (Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim), pirmais sasaistīja vēža attīstību ar arodfaktoriem. Sāls, sēra un arsēna nogulsnēšanās asinīs, viņaprāt, izraisīja vēža attīstību, īpaši rūdas raktuvju strādniekiem un ķīmiķiem. Tādējādi Paracelzs un vēlāk arī Jans van Helmonts (Jan Baptiste Van Helmont) principā iebilda Hipokrata un Galēna slimību izcelšanās teorijai, jo viņi bija pārliecināti, ka slimības pamatā ir sēkla (sīka daļiņa), kas ieperinās kādā ķermeņa daļā vai orgānā. Šo vēža sēklas teoriju atbalstīja arī Georgs Ernsts Štāls (Georg Ernst Stahl), uzskatīdams, ka īstā slimības sēkla (verum seminium) jeb sakne (vera radix) atrodas kādā ieplestā, pilnīgi vai daļēji bloķētā asinsvada caurulītē un vēlāk izplatās tālāk. G. Štāls vēža sēklu uzskatīja par tādu kā fermentu, līdzīgu vīna vai maizes ieraugam, kas pats spēj vairoties. Tādēļ pēc ķirurģiskās iejaukšanās pat neliels atlikušais sēklas daudzums var veicināt slimības (vēža) atjaunošanos.

1700. gadā itāļu ārsts Bernardino Ramacīni (Bernardino Ramazzini) sniedza pirmo sistemātisko aprakstu par aroda un dzīvesveida saistību ar slimībām (viņš bija izpētījis 52 profesijas). B. Ramacīni pirmais ievēroja, ka ar krūts vēzi biežāk slimo mūķenes, kuras tikpat kā neslimoja ar dzemdes kakla vēzi, to sasaistot ar celibātu un bezbērnību.

Limfas teorija

17. gs. itāļu ārsts Gaspāre Azelli (Gaspare Aselli) pirmais aprakstīja ar pienainu saturu pildītus vadus, kas atzarojas no zarnu sieniņām, un vēža cēloņus piedāvāja meklēt limfas bojājumos.

Vēlāk G. Štāls un vācu ārsts un ķīmiķis Frīdrihs Hofmanis (Friedrich Hoffmann) pētīja limfas lomu audzēju patoģenēzē, postulējot, ka audzējs sastāv no fermentētas un deģenerējušās limfas, kas var atšķirties pēc blīvuma, aciditātes vai sārmainības. Viņi uzskatīja, ka audzējs ir iekaisuma vissliktākais tālākas progresijas atrisinājums.

Eksperimentālās onkoloģijas pārstāvis, franču ķirurgs Bernārs Pejrijs (Bernard Peyrilhe) uzskatīja, ka vēzis vispirms attīstās lokāli un tad sāk izplatīties pa limfas vadiem, tādēļ ķirurgs nevar aprobežoties tikai un vienīgi ar paša slimā orgāna izņemšanu. Savukārt viens no modernās ķirurģijas dibinātājiem Džons Hanters (John Hunter) rakstīja, ka patiesība par slimības cēloņiem meklējama “ar skalpeli”, nevis Galēna doktrīnās.

Mūsdienās viens no limfātiskās audzēju izcelsmes teorijas ieviesējiem ir somu zinātnieks Kari Kustā Alitalo (Kari Kustaa Alitalo), kura vadītā darba grupa noskaidroja dažādu augšanas faktoru un receptoru lomu limfangioģenēzē un metastazēšanās procesā. Mūsdienās ir pierādīts, ka limfātiskā sistēma nav vienkārši pasīvs tranzītceļš audzēju izplatībai, bet aktīvi piedalās slimības progresēšanā.

Audzēju audu teorija

Interesantas ir franču ārsta Kloda Dešē-Žandrona (Claude Deshaies-Gendron) atziņas, kas publicētas 1700. gadā. Proti, ka audzēji nav iekaisīgas masas, kas sastāv no sastāvējušiem šķidrumiem (humor), bet gan masu veidojošas struktūras, kas radušās, nerviem, dziedzeraudiem vai limfvadiem pārveidojoties kompaktās, vienotās vēža substancēs, kurām raksturīga destruktīva augšana. Piemēram, krūts vēzis attīstās no audiem, kas veido krūti, proti, no audiem, kuri ir krūtī. Tādēļ arī audzēja saknes meklējamas paša slimā orgāna audos.

Līdz pat 18. gs. vidum uzskatīja, ka augu un dzīvnieku substances sastāv no šūnām un šķiedrām. Franču anatoms un fiziologs Marī Fransuā Ksavjē Bišā (Marie François Xavier Bichat) darbā “Vispārējā anatomija” (Anatomie générale, 1801) aprakstīja 21 audu veidu un skaidroja, ka visi audzēji ir šūnu veidoti audi, kuru uzbūvē ir slimīgas pārmaiņas. Dažādu lokalizāciju audzējus M. F. K. Bišā skaidroja ar vienu un to pašu audu bojājumu dažādos orgānos.

1761. gada darbā “Par slimības atrašanās vietām un cēloņiem, kas pētīti anatomiski” (De Sedibus et causis morborum per anatomen indagatis) itāļu modernās anatomiskās patoloģijas aizsācējs profesors Džovanni Batista Morganji (Giovanni Battista Morgagni) sīki aprakstīja krūts, kuņģa, aizkuņģa dziedzera un plaušu vēža gadījumus. 18./19. gs. mijā barons Žans Gijoms Dipitrēns (Jean Guillaume Dupuytren) visus anatomiskos bojājumus, to skaitā vēzi, dalīja šādās apakšgrupās: tādos, kas ir veidoti no līdzīgiem veseliem audiem, tādos, kas veidoti no audiem, kas nav līdzīgi attiecīgā orgāna veseliem audiem, un tādos, kas pēc savas dabas atšķiras no veseliem audiem.

Blastēmu teorija

1838. gadā vācu salīdzināmās anatomijas un patoloģijas profesors Johanness Millers (Johannes Peter Müller) pirmo reizi mikroskopā fiksēja un aprakstīja audzēja audus (55 zīmējumi 500 reižu palielinājumā) un vēža šūnu atšķirības no veselām šūnām, apgalvodams, ka vēzis ir šūnu slimība, kas attīstās no kodola aizmetņiem jeb blastēmām, kas atrodas normālos audos. Blastēmu teorijai bija vairāki atbalstītāji – Tomass Hodžkins (Thomas Hodgkin) un Džeimss Pedžets (James Paget), kuri piekrita, ka tad, kad blastēma nonāk bojātos audos, tā var tur ieperināties. Šī teorija izskaidro audzēju iespējamību dažādos orgānos. Tajā laikā uzskatīja, ka labdabīgie veidojumi ir laba augsne blastēmu izmitināšanai un ka blastēma neveidojas no normālajiem asins elementiem, bet neredzamām daļiņām. Turklāt, ja reiz kādam šīs daļiņas ir, tās nav iespējams “izdzīt ārā”.

Embrionālā teorija

Franču ginekologs Žozefs Klods Antelms Rekamjē (Joseph-Claude-Anthelme Récamier) izvirzīja domu, ka audzēja attīstība varētu būt saistīta ar embrionāliem aizmetņiem, proti, ka embrionālo audu vai šūnu paliekas organismā var būt vēža aizmetņi. Taču viens no būtiskākajiem Ž. K. A. Rekamjē pienesumiem onkoloģijas terminoloģijā bija ideja par metastāzēm un metastazēšanos kā slimības izplatības ceļu, ko viņš aprakstīja 1829. gada darbā “Pētījumi par vēža ārstēšanu” (Recherches sur le traitement du cancer). Vēlāk vācu patologs Jūliuss Frīdrihs Konheims (Julius Friedrich Cohnheim) aktualizēja Ž. K. A. Rekamjē pirms 50 gadiem izvirzīto hipotēzi par audzēju iespējamiem embrionāliem aizmetņiem. Tāpat J. F. Konheims uzskatīja, ka viens no audzēju attīstības virzītājspēkiem ir iekaisums, un viņš pirmais sāka lietot saldētus audu paraugus mikroskopiskai izmeklēšanai.

Ģenētiskās pārmantojamības teorija

Pēc mikroskopa ieviešanas kļuva redzamas hromosomas un to dažādās patoloģijas. Vācu biologs, ģenētiskās pārmantojamības teorijas aizsācējs Teodors Heinrihs Boverī (Theodor Heinrich Boveri) pirmais apgalvoja, ka hromosomu uzbūves pārmaiņas ir ļaundabīgas pārveidošanās vēstnesis. Ja hromosomu bojājumi ir vēža cēlonis, tad visi apstākļi, kas tos rada, potenciāli sekmē kanceroģenēzi. Brazīliešu oftalmologs Ilariu de Guvea (Hilário de Gouvêa) pirmais aprakstīja ģimeni ar lielu retinoblastomas gadījumu skaitu un izteica domu par iedzimto predispozīciju. 1892. gadā I. de Guvea izoperēja retinoblastomu kādam zēnam, kurš izdzīvoja un vēlāk apprecējās ar veselu sievieti. Ģimenē piedzima divas meitiņas, abas ar retinoblastomu.

Sēklas un augsnes teorija

19. gs. angļu ķirurgs Stīvens Pedžets (Stephen Paget) publiskoja sēklas un augsnes teoriju, proti, audzēja šūnas pa asinsriti nonāk jebkuros orgānos, taču izdzīvot, attīstīties un tālāk progresēt spēj tikai dažos. Analizējot 1000 autopsiju datus pacientēm, kuras mirušas no krūts vēža, S. Pedžets konstatēja, ka metastāzes veidojas tikai noteiktos orgānos, tāpēc izvirzīja audu saderības koncepciju.

Infekcijas teorija

Vēl 15./16. gs. mijā itāļu ārsts Džirolamo Frakastoro (Girolamo Fracastoro) pirmais sasaistīja slimības, to skaitā audzējus, ar noteiktām dzīvām sīkbūtnēm, tā apsteidzot Luija Pastēra (Louis Pasteur) un Roberta Koha (Heinrich Hermann Robert Koch) atklājumus par vairāk nekā 300 gadiem. Savukārt divi Holandes ārsti Zakuts Luzitāns (Zacutus Lusitanus) un Nikolass Tulps (Nicolaes Tulp), pētīdami krūts vēža izplatību vienas ģimenes loceklēm, izteica varbūtību par vēzi kā potenciāli lipīgu slimību, norādot, ka vēža slimnieki tādēļ izolējami no sabiedrības un to aprūpes nami pārceļami ārpus pilsētām, lai ierobežotu slimības izplatību. Vēlāk, 17./18. gs. mijā, holandiešu ārsts, ķīmiķis, skolotājs un bibliogrāfs Hermanis Būrhāve (Herman Boerhaave) atjaunoja viduslaiku mītus par vēža lipīgumu, uzskatot, ka ķermenī sakrājušies “sliktie” šķidrumi satur vēža “vīrusus” – sīkas, toksiskas daļiņas, kas atrodas augsnē vai ūdenī. Savukārt, ja vēža vīruss organismā reiz ir ieperinājies, tad tas tur paliek uz visiem laikiem un var tikt nodots bērniem pārmantošanas ceļā vai citiem ģimenes locekļiem, tos aplipinot.

Pēc mikroskopa ieviešanas un mikrobioloģijas un bakterioloģijas attīstības tika sarakstīts dučiem publikāciju par dažādu infekciju saistību ar vēzi. Ierosinātāji varēja būt vienšūņi, parazīti, kokcīdijas, nematodes, Schistosoma haematobium (žultsceļu vēzis), Clonorchis sinensis (urīnpūšļa vēzis), helikobaktērijas (kuņģa vēzis). Mūsdienās klāt nākušas zināšanas arī par dažādu vīrusu nozīmi audzēju izcelsmē: B hepatīta vīruss (hepatitis B virus, HBV), C hepatīta vīruss (hepatitis C virus, HCV), cilvēka papilomas vīruss (human papillomavirus, HPV), Epstaina–Bāras vīruss (Epstein-Barr virus, EBV), cilvēka imūndeficīta vīruss (human immunodeficiency virus, HIV) u. c.

Hroniska kairinājuma teorija

1863. gadā Rūdolfs Virhovs (Rudolf Ludwig Carl Virchow) izvirzīja domu, ka audzēji attīstās hroniska iekaisuma vietās, jo ilgstošs kairinājums un audu bojājums stimulē proliferāciju. Mūsdienās cēloņsakarību starp iekaisumu un audzēju akceptē daudzi zinātnieki, kaut arī molekulārie un šūnu mehānismi, kas to nodrošina, joprojām nav pilnībā izzināti. Kā piemērus hroniska kairinājuma / iekaisuma saistībai ar ļaundabīgiem audzējiem var minēt azbestozi un silikozi (mezotelioma, plaušu vēzis), Krona (Crohn) slimību un ulcerozo kolītu (zarnu vēzis), refluksezofagītu un Bereta (Barett) ezofagītu (barības vada vēzis), hepatītu (hepatocelulāra karcinoma) u. c. Mūsdienās zināms, ka iekaisuma šūnām ir būtiska nozīme audzēja attīstībā. Neoplastisko procesu sākotnē iekaisuma šūnas veicina audzēja attīstību, nodrošinot tām piemērotu mikrovidi, kas veicina genoma labilitāti un angioneoģenēzi. Iekaisuma šūnas, to izdalītie hemokīni un citokīni ietekmē visu audzēja masu, regulējot audzēja mikrovides šūnu (audzēja šūnas, fibroblasti, endotēlija šūnas) augšanu, migrāciju un diferenciāciju.

Ķīmiskā kanceroģenēze

Par ķīmiskās kanceroģenēzes idejisko aizsācēju 18. gs. uzskatāms angļu ķirurgs Persivals Pots (Percivall Pott), kurš ticēja, ka vēža cēloņi jāmeklē ārpus ķermeņa. 1775. gadā viņš aprakstīja sēklinieku maisiņu ādas vēzi skursteņslauķiem saistībā ar tiešu ilgstošu kontaktu ar sodrējiem. R. Virhova skolnieks, japāņu patologs Jamagiva Katsusabura (山極勝三郎) 20. gs. sākumā eksperimentāli pierādīja ķīmisko karcinoģenēzi – pirmais mākslīgi inducēja vēzi, 20 gadus pēc kārtas 137 trušu ausīs ik pēc 2–3 dienām ierīvējot darvas sveķus. J. Katsusaburas atklājumam sekoja lavīnveidīgi pētījumi par dažādu ķīmisko vielu spēju inducēt audzējus laboratorijas dzīvniekiem un cilvēkiem. Līdz 1941. gadam bija izpētīti 696 savienojumi, no kuriem 169 patiešām inducēja vēzi. 1947. gadā Aizeks Bērenblums (Isaac Berenblum) un Filips Šubiks (Philippe Shubik) izvirzīja daudzpakāpju kanceroģenēzes teoriju, proti, ka ir jānotiek vairākām secīgām mutācijām, lai veidotos ļaundabīga šūna.

Kopš 1971. gada analizētas vairāk nekā 900 ķīmiskas vielas, no kurām vairāk nekā 400 atzītas kā kancerogēnas vai iespējami kancerogēnas cilvēkiem. Starptautiskā audzēju izpētes aģentūra (International Agency for Research on Cancer, IARC) visus karcinogēnus dala četrās grupās atkarībā no tā, kas ierosina vēzi.

Šūnu teorija

Līdz pat 19. gs. audus un orgānus uzskatīja par matēriju per se, gluži kā ikkatras nedzīvas lietas. 19. gs. sākumā un vidū attīstījās jaunas medicīnas nozares, piemēram, patoloģiskā fizioloģija, mikroskopiskā patoloģija, bioķīmija un bakterioloģija, tāpēc radās korekcijas uzskatos par vēža cēloņiem. 1838. gadā divi vācu fiziologi, Teodors Švanns (Theodor Schwann) un Matiass Šleidens (Matthias Jakob Schleiden), postulēja šūnu teoriju, proti, ka šūna ir dzīvo būtņu uzbūves, funkcionēšanas un organizācijas pamatelements, ka tā ir patstāvīga struktūrvienība un ka kodols ir tās reproduktīvais orgāns. Vēlāk, 1858. gadā, šo teoriju papildināja hroniskā kairinājuma teorijas virzītājs R. Virhovs, norādīdams, ka ikkatra šūna veidojas no kādas citas iepriekš jau eksistējušas šūnas, – omnis cellula e cellula (‘katra šūnas šūna’).

Vīrusu teorija

Rokfellera Universitātes (Rockefeller University) pētnieks Peitons Russ (Peyton Rous) 1911. gadā pierādīja, ka cāļiem ļaundabīgu sarkomu inducē vīruss, par ko 1966. gadā viņš saņēma Nobela prēmiju fizioloģijā vai medicīnā (Nobelpriset i fysiologi eller medicin). Mūsdienās zināmi vismaz septiņi vīrusi (EBV, HPV, HTLV-1, HHV8, HBV, HCV, MCPvV), kas cilvēkiem var ierosināt ļaundabīga audzēja attīstību.

Klonu teorija

1976. gadā Pīters Novels (Peter Carey Nowell) postulēja klonu teoriju – audzēji laika gaitā izlases veidā iziet cauri dažādām pakārtotām mutācijām: 1) secīgas somatiskas šūnu mutācijas rada dažādus subklonus; 2) vēzis atbilst Čārlza Darvina (Charles Robert Darwin) teorijai par pielāgošanos; 3) katrs audzējs ir individuāli unikāls; 4) katra pacienta audzēja genotips, fenotips un klonālā struktūra laika gaitā mainās; 5) mutāciju skaits vienā un tajā pašā audzējā var būt no dažiem desmitiem līdz dažiem tūkstošiem; 6) agresīvi, diseminēti audzēji pamatā ir apguvuši māku izvairīties no terapijas.

2012. gadā Melvins Grīvzs (Melvyn Francis Greaves) un Karlo Meilijs (Carlo Maley) klonu teoriju paplašināja ar ekosistēmas pārmaiņām, piemēram, terapijas rezultātā mainās audzēja ekosistēma, un tas mainās tai līdzi.

Multifaktoriālā teorija

Amerikāņu patologs Džeimss Jūings (James Stephen Ewing) 1928. gadā Londonā nolasīja lekciju, ko vēlāk paplašinātā veidā 1931. gadā izdeva grāmatā “Vēža cēloņi, diagnoze un ārstēšana” (Causation, Diagnosis and Treatment of Cancer), akcentējot vēža izcelsmes multifaktoriālo teoriju. Proti, vēzis ir daudzas un dažādas slimības; atšķirīgiem audzējiem var būt atšķirīga izcelsme; vēža attīstību var ierosināt visdažādākie faktori (hromosomu bojājums, vīrusi, pastiprināta dzimumhormonu sekrēcija, palielināts taukvielu patēriņš, skāba vide organismā, svešķermeņi, polipi, papilomas, cistas, aptaukošanās, asiņu alkaloze u. c.).

EvoDevo teorija

EvoDevo jeb evolucionārā attīstības bioloģija (evolutionary developmental biology) ir nozare, kas aplūko evolūcijas ietekmi uz indivīda attīstību. CarcinoEvoDevo teorija jeb kanceroģenēzes evolucionārās attīstības teorija ir jauns 21. gs. sākuma pētījumu virziens par pārmantoto audzēju iespējamo nozīmi evolūcijas procesā, kas ļauj citādi paskatīties uz daudziem līdz šim neatbildētiem jautājumiem un bioloģiskiem fenomeniem. Šī teorija pieļauj, ka audzēji savā veidā piedalās ontoģenēzes evolūcijā.

Vēža reģistri

Vitālo statistiku Anglijā sāka mērķtiecīgi vākt jau 16. gs., taču tolaik to neizmantoja mūsdienu epidemioloģijas izpratnē. Par kvantitatīvo epidemioloģijas metožu aizsācēju uzskatāms angļu audumu tirgotājs Džons Graunts (John Grount), kurš tiek uzskatīts par pirmo demogrāfu un epidemiologu. 1662. gadā Dž. Graunts pirmo reizi izmantoja biostatistikas metodes – populācijas aprēķināšanu un mirstības tabulu konstruēšanu. Taču pagāja vēl pāris gadsimtu, līdz tās sāka lietot mūsdienu izpratnē.

1728. gadā nāves gadījumu uzskaites sarakstos (Bills of Mortality) pirmo reizi kā nāves cēlonis parādās apzīmējums “vēzis”. Tiesa, mēģinājumi uzskaitīt vēža slimniekus sākotnēji noritēja ar mainīgām sekmēm. Tomēr atsevišķos gadījumos nāves cēloņu uzskaite bija pietiekami informatīva. 1842. gadā itāļu ķirurgs Domeniko Antonio Rigoni-Šterns (Domenico Antonio Rigoni-Stern) veica pirmo statistisko analīzi par vēža saslimstību un mirstību, pamatodamies uz Veronas un tās apkārtnes iedzīvotāju reģistrētajiem nāves gadījumiem laika posmā no 1760. līdz 1839. gadam. Pētījumā cita starpā viņš konstatēja, ka no vēža visbiežāk mirst sievietes, ka saslimstība ar vēzi pieaug, tām novecojot (pamatā dzemdes audzēju dēļ). Turklāt D. A. Rigoni-Šterns pirmo reizi norādīja, ka dzemdes kakla vēzis kaut kādā mērā ir saistīts ar dzimumdzīves aktivitāti, jo to biežāk sastapa precētām sievietēm un atraitnēm nekā jaunavām un mūķenēm.

Anglijā Vispārējās reģistrācijas birojs (Registrar-General’s Office) vitālo statistiku sāka vākt no 1837. gada. Līdz 19. gs. 40. gadu sākumam dati rādīja, ka sievietes gandrīz trīs reizes biežāk ik gadus mira tieši no vēža.

Līdzīgi novērojumi bija arī Parīzes apkaimē, kur vietējais praktizējošais ārsts Stanislass Tanšū (Stanislas Tanchou), analizējot mirstību no vēža laikā no 1830. līdz 1840. gadam, konstatēja, ka šajā periodā vēzis kā nāves cēlonis reģistrēts 9128 gadījumos, 2161 vīrietim un 6967 sievietēm. Minētos datus autors publicēja 1844. gadā, vienlaikus norādīdams uz netaisnīgajām sieviešu ciešanām, jo ap to laiku daudzi pētnieki biežāku saslimstību ar vēzi saistīja ar dzimumu.

Tikai 19./20. gs. mijā Vācijā un Anglijā sākās plašas diskusijas par to, ka, lai labāk izprastu slimību, tās slogu sabiedrībā un iespējas izsargāties no tās, svarīga ir ne tikai mirstība, bet arī saslimstība, kas tādējādi būtu noderīga arī vēža etioloģijas izpētē. Vācijā izveidoja Vēža pētīšanas komiteju (Komitee für Krebsforschung), kas 1899. gadā sāka apsekot vēža slimniekus Hamburgā. No 1900. gada apsekošanu bija plānots uzsākt visā Vācijā. Katram ārstam tika nosūtīta anketa ar lūgumu ziņot par 15.10.1900. ārstētajiem vēža slimniekiem. Praktizējošo ārstu atsaucība nebija liela, un anketas atpakaļ atsūtīja tikai mazliet vairāk par pusi uzrunāto. Līdzīgi mēģinājumi 1902.–1908. gadā notika arī Nīderlandē, Spānijā, Portugālē, Ungārijā, Itālijā, Zviedrijā, Dānijā un Islandē. Mazās atsaucības dēļ šo vēža slimnieku uzskaites modeli atzina par neizdevušos, un 1905. gadā Impērijas vēža pētīšanas fonds (Imperial Cancer Research Fund) Londonā principiāli iebilda pret vēža slimnieku uzskaiti, norādot, ka tā rada pārliecīgu ažiotāžu.

Vecākais modernā tipa vēža reģistrs tika izveidots Hamburgā, un tā ideoloģiskais pamatojums bija apgalvojums, ka ļaundabīgie audzēji nav tikai medicīnas un zinātnes joma, bet tie būtiski ietekmē arī sabiedrības veselību un ekonomiku. 1926. gadā Hamburgā nodibināja privātu vēža slimnieku dinamiskās novērošanas organizāciju, bet no 1929. gada tā kļuva par oficiālu vēža slimnieku uzskaites organizāciju Hamburgas Sabiedrības veselības departamenta pakļautībā. Tika ieviestas kartītes, kurās atzīmēja katra jauna vēža slimnieka vārdu un uzvārdu, un reizi nedēļā tās tika salīdzinātas ar izsniegtajām miršanas apliecībām. Šādi radās Hamburgas vēža reģistra pamats. Vēža reģistri strauji veidojās arī citviet pasaulē: Ņujorkas pavalstī, Amerikas Savienotajās Valstīs (ASV) (1940), Konektikutas pavalstī, ASV (1941), Dānijā (1942), Saskačevānā, Kanādā (1944), Anglijā un Velsā (1945), Liverpūlē (1948), Jaunzēlandē (1948), Manitobā, Kanādā (1950), Slovēnijā (1950), Albertā, Kanādā (1951), Elpaso, ASV (1951), Ungārijā (1952), Norvēģijā (1952), Padomju Sociālistisko Republiku Savienībā (PSRS) (1953), Vācijas Demokrātiskajā Republikā (VDR) (1953), Somijā (1953) un Islandē (1954).

Pasaulē ir vairāk nekā 700 vēža slimnieku reģistru, bet tie aptver tikai 21 % no pasaules populācijas, tai skaitā 8 % Āzijā un 11 % Āfrikā.

19. gs. pirmajā pusē vairums attīstīto valstu uzsāka regulāru nāves cēloņu reģistrāciju. Radās iespējas veikt starptautiskus salīdzinājumus, ko sākotnēji traucēja atšķirības nāves cēloņu klasifikācijā. Tādēļ 1853. gada 19. septembrī Pirmajā starptautiskajā statistikas kongresā (First International Statistical Congress) Briselē pieņēma lēmumu par Starptautiskā nāves cēloņu saraksta (International List of Causes of Death) izveidi. Šo darbu uzticēja Viljamam Farram (William Farr) un Markam d’Espinam (Marc d’Espine). Jau 1855. gadā Parīzē tika pieņemts provizorisks nāves cēloņu saraksts ar 139 tematiskām daļām. Tajā kā atsevišķu slimību grupu izdalīja audzējus, tos iekļaujot vispārējo (nevis lokalizēto) slimību kopā. Uz šī pamata tika izveidota klasifikācija, ko izstrādāja Žaks Bertijons (Jacques Bertillon). 1893. gadā to Čikāgā apstiprināja par Starptautisko nāves cēloņu sarakstu, kas vēlāk attīstījās par Starptautisko slimību klasifikāciju (International Classification of Diseases), ko lieto joprojām.

Vēža pētniecības institūti un fondi

19. un 20. gs. mijā pasaulē tika dibinātas dažādas ar vēža pētniecību, ārstēšanu un profilaksi saistītas sabiedriskas un valstiskas organizācijas.

1902. gadā vēža statistikas un eksperimentālo pētījumu atbalstam Londonas Karaliskā ārstu kolēģija (Royal College of Physicians of London) kopā ar Anglijas Karalisko ķirurgu kolēģiju (Royal College of Surgeons of England) dibināja vēža izpētes fondu (Cancer Research Fund), kuru 1904. gadā pārdēvēja par Impērijas vēža pētīšanas fondu. 1923. gadā dibināja Britu Impērijas Vēža kampaņu (The British Empire Cancer Campaign, BECC), ko 1970. gadā pārdēvēja par Vēža izpētes kampaņu (The Cancer Research Campaign, CRC). Apvienojoties abām šīm organizācijām, 2002. gadā tika izveidota Apvienotās Karalistes Vēža izpētes organizācija (Cancer Research UK), kas ir viena no lielākajām šādām organizācijām pasaulē.

1903. gadā Maskavā nodibināja zinātniski pētniecisko institūtu, ko vēlāk pārdēvēja par Maskavas Pjotra Gercena vārdā nosaukto zinātniski pētniecisko onkoloģijas institūtu (Моско́вский научно-иссле́довательский онкологи́ческий институ́т имени П. А. Ге́рцена).

1906. gadā Bohēmijas ķirurgs Vincencs Černijs (Vincenz Czerny), kurš specializējās tieši onkoloģisko slimību ārstēšanā, nodibināja Heidelbergas Eksperimentālās vēža pētniecības institūtu (Institut für Experimentelle Krebsforschung), kas mūsdienās zināms kā Heidelbergas Nacionālais vēža slimību centrs (Nationale Centrum Für Tumorerkrankungen Heidelberg).

1907. gadā Vašingtonā 11 ārsti un zinātnieki nodibināja Amerikas Vēža izpētes asociāciju (American Association for Cancer Research, AACR). Neilgi pirms tam vēža izpētes organizācija jau darbojās Bafalo, taču bija skaidrs, ka, intensificējoties atklājumiem un jaunām metodēm, nepieciešams lielāks atbalsts, lai darbību turpinātu un paplašinātu. Tā ir viena no lielākām organizācijām, kas aptver vairāk nekā 50 000 biedru no 129 pasaules vietām, ieskaitot 56 bijušos un esošos Nobela prēmijas laureātus. Mūsdienās AACR atrodas Filadelfijā (ASV) un Toronto (Kanādā). AACR misija ir ar pētniecību, izglītību, komunikāciju un sadarbību veicināt vēža profilaksi un ārstniecību. AACR izdod daudzus nozīmīgus pētnieciskus žurnālus.

1908. gadā ievērojamais japāņu patologs, ķīmiskās karcinoģenēzes eksperimentālais pierādītājs J. Katsusabura ar kolēģiem dibināja Japānas Vēža izpētes fondu (Japanese Foundation of Cancer Research). 1934. gadā Japānā uzcēla pirmo slimnīcu, lai ārstētu vēža slimniekus. Tajā bija 29 gultas vietas. Otrā pasaules kara laikā fonda ēkas Tokijā un slimnīcu sagrāva amerikāņu aviācija. Slimnīcu atjaunoja tikai 1945. gadā, pētniecības iestādi – 1953. gadā. Kopš 1968. gada Japānas Vēža izpētes fonds ir pilntiesīgs Starptautiskās vēža kontroles apvienības (The Union for International Cancer Control, UICC) biedrs. 1961. gadā tika dibināts Aiči vēža centrs (Aichi Cancer center), bet 1962. gadā – Nacionālais vēža centrs jeb Vēža institūts (Cancer Institute).

1909. gadā Londonā nodibināja Vēža pētniecības institūtu (The Institute of Cancer Research), kas sākotnēji bija kā Karaliskās Marsdena slimnīcas (Royal Marsden Hospital) pētniecības nodaļa. 2003. gadā to pievienoja Londonas Universitātei (University of London).

1910. gadā Stokholmā pēc zviedru vadošā ķirurga un Pretvēža apvienības jeb fonda (Cancerfonden) dibinātāja Džona Berga (John Berg) iniciatīvas izveidoja Radiumhammetas (Rādija nama) slimnīcu (Radiumhammet), kas sākotnēji bija radioterapijas (staru terapijas) centrs ar 16 gultas vietām un rentgenlaboratoriju. Stokholmas Vēža biedrība (Cancer Society) un Karaļa Gustava V jubilejas fonds (The King Gustaf V Jubilee Fund) cieši sadarbojās, lai uzturētu un nodrošinātu slimnieku aprūpi un vēža izpēti. Kad 20. gs. 40. gados veselības aprūpi Zviedrijā nacionalizēja, fondi apvienojās, lai sponsorētu vēža izpēti Zviedrijā. 1962. gadā fonds kļuva par pilntiesīgu UICC locekli.

1913. gadā nodibināja Nīderlandes Vēža institūtu ar Lēvenhuka slimnīcu (Netherlands Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoek Hospital, NKI-AVL) Amsterdamā. Holandes Vēža biedrību (The Dutch Cancer Society) 1949. gadā dibināja karaliene Vilhelmīne (Wilhelmina Helena Pauline Maria), un tā atrodas Amsterdamā. Par UICC pilntiesīgu locekli biedrība kļuva 1982. gadā. Biedrības mērķi ir mazāk orientēti uz pašu audzēju, bet vairāk uz vēža slimnieku labāku dzīves kvalitāti.

1920. gada jūlijā, reorganizējot Kijivas Rentgenoloģijas un radioloģijas institūtu (Київський рентгено-радіологічний інститут), dibināja Ukrainas Nacionālo vēža institūtu (Національний інститут раку), lai uzlabotu vēža diagnostiku un ārstēšanu.

1925. gadā Lēvenē (Beļģijā) filantropa Ulmāra Verdūra (Ulmar Verdur) aizgādībā tika dibināts pirmais Vēža institūts Beļģijā (Leuven Kankerinstituut).

1927. gada martā uz plaša profila Dņipropetrovskas Mečņikova vārdā nosauktā apgabala slimnīcas bāzes (Дніпропетровська обласна клінічна лікарнія ім. Мечникова) profesors Nikolajs Petrovs (Николай Николаевич Петров) dibināja Ļeņingradas (mūsdienās Sanktpēterburgas) Onkoloģijas institūtu (Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Петрова), kas kopš 1955. gada sāka izdot prestižāko krievu onkoloģijas žurnālu “Voprosi Onkologii” (Вопросы онкологии), kas iznāk joprojām. 1966. gadā institūtu pārdēvēja par Petrova Onkoloģijas institūtu, vēlāk – par Krievijas Petrova vēža pētniecības institūtu, kas 1992. gadā kļuva par UICC biedru.

Mūsdienās tiek lēsts, ka pasaulē ir vismaz 280 vēža centru.

Biedrības un asociācijas

Vienlaikus ar dažādām iestādēm veidojas arī biedrības cīņai ar ļaundabīgiem audzējiem. 1913. gadā brīvprātīgo un amerikāņu ārstu grupa nodibināja Amerikas Vēža kontroles biedrību (American Association for the Control of Cancer) – iedzīvotāju izglītošanai un modrības uzturēšanai. 1943. gadā to pārdēvēja par Amerikas Vēža biedrību (American Cancer Society).

Eiropas Vēža organizācijā (European Cancer Organisation) pārstāvētas vairākas biedrorganizācijas, kas apvieno speciālistus un apakšnozares dažādās Eiropas valstīs, piemēram, Eiropas Vēža līgu asociācija (Association of European Cancer Leagues, ECL), Eiropas Paliatīvās aprūpes asociācija (European Association of Palliative Care, EAPC), Eiropas Pārmantoto audzēju grupa (European Hereditary Tumour Group), Eiropas Onkoloģiskās aprūpes biedrība (European Oncology Nursing Society), Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācija (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC), Eiropas Onkoloģijas skola (European School of Oncology, ESO), Eiropas Radioterapijas un onkoloģijas biedrība (European Society for Radiotherapy and Oncology, ESTRO), Eiropas Krūts vēža speciālistu biedrība (European Society of Breast Cancer Specialists, EUSOMA), Eiropas Gremošanas trakta onkologu biedrība (European Society of Digestive Oncology, ESDO), Eiropas Onkoginekologu biedrība (European Society of Gynaecological Oncology, ESGO), Eiropas Onkoloģiskās farmācijas biedrība (European Society of Oncology Pharmacy, ESOP), Eiropas Ķirurģiskās onkoloģijas biedrība (European Society of Surgical Oncology, ESSO), Starptautiskā psihoonkoloģijas biedrība (International Psycho-oncology Society, IPOS), Eiropas Vēža institūtu organizācija (Organisation of European Cancer Institutes, OECI) un daudzas citas. Tāpat visas šīs organizācijas savstarpēji sadarbojas arī ar dažādām citām starptautiskām organizācijām, kā Pasaules Veselības organizāciju (World Health Organisation, WHO, PVO), Amerikas Klīnisko onkologu biedrību (American Society of Clinical Oncology, ASCO), Starptautisko vēža kontroles apvienību (Union for International Cancer Control, UICC), Eiropas Bērnu onkologu biedrību (European Society of Pediatric Oncology, SIOPe). Dažādo biedrību un asociāciju globālais tīklojums ir visnotaļ plašs, nemaz nerunājot par zinātnisko, epidemioloģisko un statistisko sadarbību.

Žurnāli

Līdz 20. gs. otrajai pusei vēža diagnoze sabiedrībai šķita kā stigma, pat tabu tēma. To parasti centās apiet ievērojamu cilvēku biogrāfijās, publiskajās runās un plašsaziņas līdzekļos.

Pirmais regulārais specializētais vēža pētniecībai veltītais zinātniskais žurnāls – Revue des Maladies Cancéreuses – iznāca Francijā 1896. gadā. Diemžēl tas iznāca tikai līdz 1901. gadam. Tomēr jau 20. gs. sākumā visās lielvalstīs sāka izdot zinātniskus žurnālus par onkoloģiju. Kā vecākie hronoloģiskā secībā minami Zeitschrift für Krebsforschung (1904, Vācija), Gann (1907, Japāna), Tumori (1911, Itālija), Bulletin de l’Association Française pour l’Étude du Cancer (1911, Francija), Journal of Cancer Research (1916, ASV).

Nozīmīgākās starptautiskās organizācijas

Vēža pētniecība, profilakse, diagnostika, ārstēšana un rehabilitācija, datu uzskaite un analīze mūsdienās nav iedomājama bez plaša starptautiska sadarbības tīmekļa.

UICC apvieno un atbalsta visdažādākās organizācijas, kuras pēta onkoloģijas jautājumus, lai pasaulē mazinātu onkoloģisko slimību izplatību un sekmētu lielāku vienlīdzību aprūpē visiem onkoloģijas pacientiem. UICC ir nevalstiska bezpeļņas organizācija, kurā ir 1200 biedri no 172 valstīm (dati 10.12.2022.). Organizācija tika dibināta Parīzē 1933. gadā pēc I Vēža kongresa Madridē (The First International Cancer Research Congress), kura rezolūcijā ietilpa aicinājums veidot tādu starptautisku institūciju, kura sekmēs cīņu ar ļaundabīgiem audzējiem, nodrošinot pētniecību, ārstēšanu un sociālās aktivitātes. Sākotnējais organizācijas nosaukums cēlies no latīņu valodas – Unio Internationalis Contra Cancrum; mūsdienās saīsinājums UICC ir vienlīdz labi atbilstošs angļu, franču un spāņu valodai.

Nozīmīgākie UICC iznākošie regulārie žurnāli ir “Ļaundabīgo audzēju TNM klasifikācija” (TNM Classification of Malignant Tumors) kopš 1953. gada, “Starptautiskais vēža žurnāls” (Internacional Cancer Journal) kopš 1966. gada, “Rokasgrāmata klīniskajā onkoloģijā” (Manual of Clinical Oncology). Kopš 2015. gada sadarbībā ar Amerikas Klīnisko onkologu biedrību – tiešsaistes izdevums “Klīniskās onkoloģijas žurnāls “Globālā onkoloģija”” (JCO Global Oncology).

IARC ir Apvienoto Nāciju Organizācijas PVO specializēta vienība, kuras mērķis ir veicināt starptautisko sadarbību vēža izpētes jomā. IARC radās pēc franču grupas iniciatīvas, kurai izdevās pārliecināt prezidentu Šarlu de Gollu (Charles André Joseph Marie de Gaulle) par pieaugošo saslimstību ar audzējiem un tās graujošo ietekmi uz iedzīvotāju veselību. 20.05.1965. PVO asamblejā tika pieņemta rezolūcija par specializētas vēža aģentūras dibināšanu PVO pārraudzībā. Sākotnējās dalībvalstis bija Vācijas Federatīvā Republika, Francija, Itālija, Apvienotā Karaliste un ASV. Mūsdienās IARC sastāvā jau ir 27 valstis, un tās sēdeklis atrodas Lionā, Francijā.

Nozīmīgākie IARC regulārie izdevumi ir “PVO audzēju klasifikācija” (WHO Classification of tumours), zināma arī kā “PVO Zilā grāmata” (WHO Blue Book), IARC monogrāfiju sērija par karcinogēniem riskiem cilvēkiem (IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans), IARC zinātniskās un tehniskās publikācijas, IARC audzēju profilakses rokasgrāmatas (IARC Handbooks of Cancer Prevention), IARC dažādu darba grupu un kopējie divgadu ziņojumi. Tāpat IARC sagatavo un publicē arī “Pasaules vēža ziņojumus” (World Cancer Reports) un daudzus citus izdevumus. Sadarbojoties ar vēža reģistriem visā pasaulē, IARC sniedz būtisku ieguldījumu vēža izplatības novērtēšanā un analīzē. Kā nozīmīgākie regulārie izdevumi minami “Saslimstība ar vēzi piecos kontinentos” (Cancer Incidence in Five Continents) un plaši pieejamā datubāze GLOBOCAN, kur jebkurš interesents var iegūt informāciju par saslimstību ar audzējiem dažādos pasaules reģionos un valstīs. Viens no nozīmīgiem IARC koordinētiem projektiem ir biobankas izveide, kas mūsdienās ietver ap sešiem miljoniem bioloģisku paraugu no aptuveni 600 000 indivīdu. Šis materiāls palīdz novērtēt inovatīvas laboratoriskas metodes audzēju agrākai atklāšanai un profilaksei, sadarbojoties ar daudziem partneriem visā pasaulē.

Kongresi

Pirms Pirmā pasaules kara notika trīs onkoloģijas jautājumiem veltīti starptautiskie kongresi – 1906. gadā Heidelbergā, 1910. gadā Parīzē un 1913. gadā Briselē.

Mūsdienās dažāda mēroga vēža kongresi regulāri notiek visā pasaulē. Lielākie un nozīmīgākie: UICC organizētie Pasaules vēža kongresi, ASCO kongresi, Eiropas Medicīniskās onkoloģijas organizācijas (European Society for Medical Oncology, ESMO) kongresi, AACR kongresi, Vēža aprūpes biedrības (Oncology Nursing Society, ONS) kongresi, Daudznacionālās vēža atbalsta aprūpes asociācijas (Multinational Association of Supportive Care in Cancer, MASCC) kongresi. Ir arī sīkāku specializāciju zinātniskie un klīniskie kongresi un konferences.

onkoloģija

Saistītie šķirkļi

Nozares un apakšnozares

Satura rādītājs

Satura rādītājs

Autora ieteiktie papildu resursi

onkoloģija

Saistītie šķirkļi

Nozares un apakšnozares

Satura rādītājs

Satura rādītājs

Saistītie šķirkļi

Autora ieteiktie papildu resursi

Tīmekļa vietnes