Profesionālā un radošā darbība Pirmo mūzikas grupu izveidoja 50. gadu sākumā, dienot ASV Bruņoto spēku bāzē Vācijā. Pēc demobilizācijas atgriezās ASV, kur muzicēja ar ģitāristu Luteru Pērkinsu (Luther Perkins) un basistu Maršalu Grāntu (Marshall Grant), kuri bija pazīstami kā Tennessee Two. Sākotnēji dziedāja gospeļus, bet pēc ierakstu kompānijas Sun Records īpašnieka Sema Filipsa (Sam Phillips) prasības pievērsās kantrī un rokabilī mūzikai. Tomēr garīgās dziesmas Dž. Kešs izpildīja visu mūžu, tādēļ vairākkārt nonākot konfliktā ar ierakstu izdevējiem, kas pieprasīja laicīgāku un komerciāli daudzsološāku materiālu. 1955. gadā Sun studijā Memfisā kopā ar Tennessee Two veica pirmos ieskaņojumus – pašsacerētas dziesmas Hey Porter un Cry! Cry! Cry!. Arī turpmāk uzstājās ar Tennessee Two (no 1960. gada, kad grupu papildināja bundzinieks V. S. Holends, W.S. Holland – Tennessee Three), izstrādājot raksturīgu, viegli atpazīstamu ritmisko zīmējumu un skanējumu, kura dominante bija Dž. Keša dziļais basbaritona vokāls.
1956. gadā neplānotā sesijā iedziedāja virkni dziesmu ar citiem Sun Records māksliniekiem Elvisu Presliju (Elvis Presley), Džeriju Lī Lūisu (Jerry Lee Lewis) un Karlu Pērkinsu (Carl Perkins) – šie ieskaņojumi izdoti albumā The Million Dollar Quartet (1981).

Džonijs Kešs (pirmais no labās) ar Elvisu Presliju, Karlu Pērkinsu un Džeriju Lī Lūisu Sun studijā Memfisā. 04.12.1956.
Avots: Michael Ochs Archives/Getty Images, 73909565.
Kopš 1958. gada Dž. Keša ierakstus izdod Columbia Records un viņa dziesmas – stāsti par Dievu, mīlestību un dzīves pabērniem, arī humoristiski sacerējumi – regulāri gūst panākumus gan kantrī, gan popmūzikas apritē, nostiprinot principiāla un nepiekāpīga “tautas dziesminieka” autoritāti. Nākamajā desmitgadē Dž. Kešs bija viens no retajiem kantrīmūziķiem, kurš baudīja cieņu un panākumus arī roka izpildītāju un klausītāju publikā, tiesa, reizēm izpelnoties kantrī aprindu iebildumus. Viens no populārākajiem viņa ierakstiem 60. gadu 1. pusē bija Ring of Fire (1963) – dziesma, ko sacerējusi (kopā ar Merlu Kilgoru, Merle Kilgore) ievērojamās folkmūzikas grupas Carter Family dalībniece Džūna Kārtere (June Carter, kopš 1968. gada – June Carter Cash), kura vēlāk kļuva par Dž. Keša dzīvesbiedri un skatuves partneri.
Pēc ilgstošiem Columbia Records iebildumiem Dž. Kešs 1968. gadā ieskaņoja albumu At Folsom Prison, kurā dzirdama uzstāšanās Folsomas stingrā režīma cietumā (ASV) – tas kļuva par vienu no publikas un kritikas iecienītākajiem ierakstiem mūziķa karjerā; līdzīgus panākumus guva arī gadu vēlāk izdotais koncertalbums At San Quentin, kas ieskaņots Senkventinas cietumā (ASV).
1969. gadā Dž. Kešs ierakstīja dziesmu Girl From the North Country ar Bobu Dilanu (Bob Dylan) un sacerēja ar Grammy balvu novērtētu komentāru B. Dilana albumam Nashville Skyline. 1969.–1971. gadā vadīja “Džonija Keša TV Šovu” (The Johnny Cash Show), kurā piedalījās dažādu žanru – kantrī, folka, roka, popa, soula, gospeļa – mūziķi.
70. gadu 2. pusē piedzīvoja popularitātes kritumu, bet 80. gados arvien biežāk filmējās televīzijas filmās, kā arī iesaistījās kantrī dziesminieku supergrupā The Highwaymen ar draugiem Krisu Kristofersonu (Kris Kristofferson), Veilonu Dženingsu (Waylon Jennings) un Villiju Nelsonu (Willie Nelson). Grupa guva vērā ņemamus panākumus, bet nespēja atdzīvināt industrijas un masu publikas interesi par Dž. Keša individuālo darbību.
1993. gadā grupa U2 viņu uzaicināja ieskaņot dziesmu The Wanderer savam albumam Zooropa (1993), bet pēc tam sadarbību piedāvāja producents Riks Rūbins (Rick Rubin) un viņa ierakstu kompānija American Recordings. Kopīgi radītais albums American Recordings (1994), kurā Dž. Kešs paša spēlētas akustiskās ģitāras pavadījumā dzied gan savus, gan citu dziesminieku sacerējumus, izpelnījās Grammy balvu kā gada labākais laikmetīgā folka albums, aizsākot ļoti auglīgu un panākumiem bagātu periodu, kas Dž. Keša mūziku atklāja jaunām klausītāju paaudzēm. Sadarbību ar R. Rūbinu un tās laikā tapušo American albumu sēriju Dž. Kešs turpināja līdz pat mūža beigām, vēl dzīves pēdējos mēnešos ieskaņojot vairākus desmitus dziesmu, kurās līdzās reliģiskai tematikai daudz pārdomu par cilvēka eksistenci, mirstīgumu un garīgumu. Pavisam American sērijā iznāca seši albumi (divi pēdējie pēc autora nāves), kuros Dž. Kešs, nereti piedaloties arī citiem ievērojamiem mūziķiem (Merls Hegards, Merle Haggard; Niks Keivs, Nick Cave; Šerila Krova, Sheryl Crow; grupu Fleetwood Mac; Red Hot Chili Peppers; Tom Petty & the Heartbreakers dalībnieki u. c.), dzied gan tradicionālas garīgās dziesmas, gan kantrī un folka, gan aktuālās rokmūzikas (Depeche Mode; Nine Inch Nails; Soundgarden; U2 u. c.) skaņdarbus.
Dž. Kešs ieskaņojis ap 100 albumu un viņa ietekmi uz savu jaunradi atzinuši daudzi dažādu žanru un paaudžu mūziķi: Beks (Beck), B. Dilans, Stīvs Ērls (Steve Earle), N. Keivs, Rozanna Keša (Rosanne Cash, Dž. Keša meita, ievērojama dziesminiece), Toms Petijs (Tom Petty), Kīts Ričards (Keith Richards), Brūss Springstīns (Bruce Springsteen), Toms Veitss (Tom Waits) un citi.