Profesionālā un sabiedriskā darbība 20. gs. sākuma Rīgas mūzikas dzīvē A. Kalniņš pastāvīgu darbu neatrada, toties sarakstīja pirmos desmitus solodziesmu, to vidū par klasiku kļuvušās “Ceļinieks” (Jānis Poruks), “Brīnos es” (Andrievs Niedra), “Sapņu tālumā” (Aspazija). Tās un citas kļuva populāras latviešu solistu koncertos ar A. Kalniņu pie klavierēm. Darba meklējumos viņš uz astoņiem gadiem (1903–1911) apmetās uz dzīvi Pērnavā (Igaunijā), kur bija dziedāšanas skolotājs ģimnāzijās, koru diriģents, baznīcas un koncertu ērģelnieks, sarakstīja paliekošus jaunības perioda skaņdarbus – pirmās simfoniskās miniatūras “Mana dzimtene”, “Pie Staburaga”, joprojām populāro “Elēģiju” vijolei, “Balādi” klavierēm, ap 30 solodziesmu u. c. darbus. Saņēma ap desmit labvēlīgu atsauksmju Vācijas mūzikas periodikā, kurās atzīmēts mūzikas nacionālais savdabīgums, gleznaina lirika ar krāsā un niansēs bagātu, bet pašauru emociju skalu. Tas lika nākotnē tiekties arī pēc plašāka izjūtu loka, un to A. Kalniņš sasniedza, dzīvāk iesaistoties mūzikas rosmēs dzimtenē.
It sevišķi studiju biedra un drauga Emīla Dārziņa agri aprāvies mūžs (1910) lika A. Kalniņam pārdomāt atbildību par mūzikas kultūru Latvijā, un viņš, uzņemoties Liepājas latviešu Svētās Annas baznīcas ērģelnieka pienākumus, devās ar ģimeni uz Liepāju (1911), lai celtu tās mūzikas dzīvi. Vadīja Liepājas Mūzikas un dziedāšanas biedrības kori, rīkoja tematiskus koncertus, panāca Svētās Annas baznīcas ērģeļu radikālu pārbūvi un modernizēšanu koncertu vajadzībām, rakstīja Liepājas latviešu un vācu periodikā, tuvināja abu sabiedrības daļu mūzikas norises. Sarakstīja operas “Indulis un Ārija” 1. cēlienu, ar to Kastanjolā iepazīstināja Raini, bet Pirmais pasaules karš pārtrauca sadarbību, un opera netika pabeigta.
Karš lika 1915. gada pavasarī doties bēgļu gaitās – sākumā uz Siguldu, rudenī uz Tērbatu (mūsdienās Tartu). No turienes A. Kalniņš ar latviešu solistiem devās daudzos koncertbraucienos, arī uz bēgļu centriem Krievijā. Dzimtenes mīlestības tēma, līdz šim jaunradē izpaudusies dabas tēlojumos un epikā, tagad koncentrējās kara piemeklēto ļaužu ciešanu un protesta lirikā, visupirms solodziesmās ar t. s. bēgļu dzejas, sevišķi Viļa Plūdoņa tekstiem – “Svešumā klīstot”, “Tautai” un citās. 1917. gada pavasarī pēc Februāra revolūcijas radās pats dramatiskākais A. Kalniņa darbs – vokālsimfoniskā “Pastardiena” (Rainis), kā arī “Latvju himna – 1917” ar V. Plūdoņa vārdiem (“Mēs gribam būt kungi mūsu dzimtajā zemē”).
Kad 1918. gada pavasarī arī Tērbata nonāca Vācijas okupācijā, A. Kalniņš ar ģimeni atgriezās jau agrāk okupētajā Liepājā. Tur 1918. gada rudens mēnešos pastaigās Liepājas Jūrmalas parkā radās pirmās klasiskās latviešu operas “Baņuta” melnraksts. 06.1919. tika pabeigta simfoniskā poēma “Latvija” – ar veltījumu neatkarīgās valsts pirmajam Ministru kabinetam. 1919. gada rudenī, saņēmis aicinājumu kļūt par Izglītības ministrijas Mākslas departamenta Mūzikas daļas vadītāju, A. Kalniņš ar ģimeni kuģī devās uz Rīgu, kur nonāca tieši Bermonta uzbrukumam sākoties, un “Baņutas” vienīgā eksemplāra nošu saiņi vairākas nedēļas bez uzraudzības palika kuģī, kas jūrā pildīja sardzes uzdevumus. Šīs operas pirmuzvedums 20.05.1920. tiek uzskatīts par latviešu operas dzimšanas dienu.
Solisti un uzveduma radošā komanda pēc Alfrēda Kalniņa operas "Baņuta" pirmizrādes. Latvijas Nacionālā opera. 28.05.1920.
Fotogrāfs Aleksandrs Mednis. Avots: Rakstniecības un mūzikas muzejs.
No valsts ierēdņa darba A. Kalniņš drīz aizgāja (1921), jo saskatīja daudz ačgārnību jaunās valsts kultūras un saimnieciskajā politikā, un turpmākajos gados saistījās tikai īslaicīgos algota darba pienākumos – bija ērģelnieks Svētā Jēkaba baznīcā (1920–1923), kora “Dziesmuvara” diriģents (1925–1927), VI Vispārējo latviešu dziesmu svētku virsdiriģents (1926), kritiķis laikrakstā “Pēdējā Brīdī” (1927). Toties sniedza regulārus ērģeļmūzikas koncertus un rīkoja ikgadējus t. s. novitāšu vakarus, kur dažos gados (1921–1924) pirmoreiz izskanēja ap 100 jaunu solodziesmu, sarakstīja operu “Salinieki” (pirmuzvedums Latvijas Nacionālajā operā 1926), kora dziesmas.
Kad darbības apstākļi Rīgā A. Kalniņam sāka likties pārāk šauri, viņš devās emigrācijā un sešus gadus pavadīja Ņujorkā (Amerikas Savienotās Valstis), (1927–1933), kur strādāja par koru diriģentu, ērģelnieku, pedagogu, komponēja darbus ar amerikāņu, angļu, vācu dzejnieku tekstiem, pārstrādāja dažas jaunības gadu kompozīcijas. Tomēr arī tur neizjutis radošu gandarījumu, pieņēma uzaicinājumu kļūt par Rīgas Doma ērģelnieku un sniegt iknedēļas ērģeļmūzikas koncertus Latvijas Radiofonā (ar pārtraukumiem tie turpinājās līdz 1945. gadam). Atgriežoties Rīgā, A. Kalniņš saņēma negaidītus suminājumus, sevišķi VIII Vispārējo latviešu dziesmu svētku laukumā, kur ieradās kā skatītājs. Jaunus iestudējumus pieredzēja viņa pārstrādātās operas “Salinieki” (1933, ar nosaukumu “Dzimtenes atmoda”), kā arī “Baņuta” (1937). Šīs operas finālu padomju okupācijas apstākļos, ar Maskavas emisāru pieprasītu līksmu izskaņu A. Kalniņam nācās vēl pārveidot, kad operu gatavoja 1941. gadā paredzētajai Latviešu mākslas dekādei Maskavā, un komponists to darīja pēc saņemtā apsolījuma, ka izrādēm Latvijā paliks agrākais fināls. Otrā pasaules kara un nacistu okupācijas laikā A. Kalniņš strādāja par mūzikas inspektoru Izglītības un kultūras ģenerāldirekcijas Mākslas izglītības nodaļā, komponēja baletu “Staburadze” (pirmuzvedums 1943. gadā).
Pēc padomju otrreizējās okupācijas Rīgā (1944) pēc četrkārtējas pierunāšanas A. Kalniņš uzņēmās Latvijas Valsts konservatorijas rektora pienākumus, bija tāds galvenokārt tikai nomināli un atstāja šo posteni 1948. gadā, nevēlēdamies pildīt padomju kultūras politikas prasības. Pēckara gadu izcilākie darbi bija kordziesmas “Ave sol” (Rainis), “Ziedoņa rīts” (Jānis Plaudis), “Griķu druva” (Indra Mežnora), “Variācijas ērģelēm par Jāzepa Vītola tēmu”, simfoniskā svīta “Desmit latviešu tautas dziesmas”.