Z. Freids 1883. gadā uzsāka darbu Vīnes vispārējā slimnīcā (Wiener Allgemeines Krankenhaus), strādāja Teodora Meinerta (Theodor Hermann Meynert) vadībā un gandrīz atklāja neironus, iedraudzējās ar ārstu Jozefu Breieru (Josef Breuer). Atbilstīgi medicīnā pastāvošajiem priekšrakstiem Z. Freids veica eksperimentus ar kokaīnu un publicēja kultūrvēsturiskas studijas par to (1884). Studiju nolūkos Z. Freids devās uz Parīzi (1885) un strādāja Žana Martēna Šarko (Jean-Martin Charcot) vadībā, uzsākdams arī viņa darbu tulkošanu vācu valodā. 1885. gadā Z. Freids kļuva par privātdocentu, tomēr akadēmiskajai karjerai īpašu nozīmi nepiešķīra (par ārkārtas profesoru viņš kļuva 1902. gadā, bet par profesoru tika pasludināts 1920. gadā). 1886. gadā Z. Freids uzsāka privātpraksi un apprecējās ar M. Bernaisu, laulībā ar kuru piedzima seši bērni (Matilde, Martins, Olivers, Ernsts, Sofija, Anna). 1891. gadā Z. Freids publicēja darbu “Par afāziju izpratni” (Zur Auffassung der Aphasien), piedāvādams nenaturālistisku tās traktējumu. Jau 1889. gadā Z. Freids devās uz Nansī pie Ipolita Bernheima (Hyppolite Bernheim), kura darbus pārtulkoja vāciski, tomēr 1892. gadā atsacījās no hipnozes tiešas izmantošanas ārstēšanā. Sadarbībā ar J. Breieru tapa darbs “Par histērisku fenomenu psihisko mehānismu” (Über den psychischen Mechanismus hysterischer Phänomene, 1893), kas pārtapa klasiskajā pētījumā “Studijas par histēriju” (Studien über Hysterie, 1895), kurā pieminēta katartiskā ārstēšanas metode. Savukārt sadarbībā ar ārstu Vilhelmu Flīsu (Wilhelm Fließ) Z. Freids aprobēja jaunās idejas un izstrādāja tā saukto “Psiholoģijas uzmetumu” (Entwurf einer Psychologie, 1895), kurā iezīmējās topošā psihoanalīze.
Veidojamās psihoanalīzes stratēģiskās pozīcijas tika izstrādātas vairākkārt papildinātajā darbā “Sapņa interpretācija” (Traumdeutung, 1900). 1901. gadā tika publicēta rakstu sērija “Par ikdienas dzīves psihopatoloģiju” (Zur Psychopathologie des Alltagslebens), kas relativēja normalitātes un patoloģiskā pretstatu. Z. Freida ideju ierosmē 1902. gadā izveidojās Trešdienu sabiedrība (Mittwoch-Gesellschaft), kas 1908. gadā pārtapa par Vīnes psihoanalītiķu apvienību (Wiener Psychoanalytische Vereinigung). 1905. gadā Z. Freids publicēja psihoseksuālā tapuma un dvēseles funkcionēšanas skaidrojošos darbus “Trīs apcerējumi par seksuālā teoriju” (Drei Abhandlungen zur Sexualtheorie) un “Asprātība un tās attiecības ar bezapziņu” (Der Witz und seine Beziehung zum Unbewussten). 1907. gadā pie Z. Freida ieradās pirmie ārzemju interesenti: Makss Eitingons (Max Eitingon), Karls Gustavs Jungs (Carl Gustav Jung), Ludvigs Binsvangers (Ludwig Binswanger) u. c. Gadu vēlāk notika Pirmais starptautiskais psihoanalītiķu kongress, bet 1910. gadā tika izveidota Starptautiskā psihoanalītiķu apvienība (Internationale Psychoanalytische Vereinigung). 1909. gadā Z. Freids devās priekšlasījumu turnejā uz Ziemeļameriku, psihoanalīze guva starptautisku izplatību, veidojās psihoanalītiskā kustība. Psihoanalīzes nostiprināšanās un institucionalizēšanās izraisīja šķelšanos un ekskomunicēšanu no psihoanalītiskās kustības (Alfreds Ādlers (Alfred Adler), Vilhelms Štēkels (Wilhelm Stekel), K. G. Jungs u. c.). Pārstrādājot šīs norises un attiecinot psihoanalīzi uz sabiedrību, vēsturi un antropoloģiju, Z. Freids publicēja darbu “Totēms un tabu” (Totem und Tabu, 1913) un izstrādāja pirmo psihoanalīzes vēsturi – “Par psihoanalītiskās kustības vēsturi” (Zur Geschichte der psychoanalytischen Bewegung, 1914).
Nākamajos gados Z. Freids strādāja pie sava metapsiholoģijas projekta un aktuālo norišu apjēgsmes: “Sakarā ar narcisma ieviešanu” (Zur Einführung des Narzißmus, 1914), “Laikmetīgi par karu un nāvi” (Zeitgemäßes über Krieg und Tod, 1915), “Sēras un melanholija” (Trauer und Melancholie, 1917) u. c. 1916. gadā Z. Freids Vīnes Universitātē uzsāka pēdējo lekciju kursu “Ievadlekcijas psihoanalīzē” (Vorlesungen zur Einführung in die Psychoanalyse). Psihoanalīzes institucionalizācijas ietvaros tika ieviesta mācību analīze un kontrolanalīze, kas nodrošināja psihoanalīzes subversivitātes mazināšanos, medicinizēšanos un pielāgošanos sociālpolitiskai konjunktūrai. Z. Freids kļuva par autoritatīvu atskaites punktu, bet ne psihoanalītiskās kustības faktisko organizētāju. Turklāt Z. Freids pārskatīja savas psihoanalīzes teorētisko izvērsumu, pastiprinot metapsiholoģisko un sociālkritisko ievirzi: “Viņpus tīksmes principa” (Jenseits des Lustprinzips, 1920), “Masu psiholoģija un Es analīze” (Massenpsychologie und Ich-Analyse, 1921), “Es un Tas” (Das Ich und das Es, 1923), “Kādas ilūzijas nākotne” (Die Zukunft einer Illusion, 1927), “Īgnums kultūrā” (Das Unbehagen in der Kultur, 1930). Z. Freids 12 reizes tika izvirzīts Nobela prēmijai medicīnā (Nobelpriset i fysiologi eller medicin) un literatūrā (Nobelpriset i litteratur), savukārt sociālistiskos, nacionālsociālistiskos un fašistiskos režīmos viņa darbi tika aizliegti, bet psihoanalītiķi – spiesti emigrēt, pielāgoties (vai tika nogalināti). Z. Freids vērsās pret psihoanalīzes medicininizēšanu un skaidroja psihoanalīzes norisi darbos “Laju analīzes jautājums” (Die Frage der Laienanalyse, 1926), “Galīgā un bezgalīgā analīze” (Die endliche und die unendliche Analyse, 1937), “Konstrukcijas analīzē” (Konstruktionen in der Analyse, 1937), “Psihoanalīzes pārskats” (Abriss der Psychoanalyse, 1938) u. c. Mūža nogalē tapa Z. Freida pēdējais darbs “Cilvēks Mozus un monoteistiskā reliģija” (Der Mann Moses und die monotheistische Religion, 1939).